【文献快递】对复发性促肾上腺皮质激素细胞瘤的近期认识和未来发展方向

《Front in Endocrinology (Lausanne)》杂志2021年4月 26日在线发表墨西哥的José Miguel Hinojosa-Amaya , César Ernesto Lam-Chung , Daniel Cuevas-Ramos 撰写的综述《对复发性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的近期认识和未来发展方向。Recent Understanding and Future Directions of Recurrent Corticotroph Tumors 》（doi: 10.3389/fendo.2021.657382）。

促肾上腺皮质激素细胞瘤(CTs)是起源于Tpit谱系的垂体瘤，可能表达也可能不表达促肾上腺皮质激素(ACTH)。功能性CT可导致库欣病(CD)，该疾病因皮质醇增多症而有很高的致死致残率。“无功能”或静默性CT (SCT)和Crooke细胞亚型不会引起CD，在表现出压迫症状之前可能无症状，更常见的是大腺瘤。两者均倾向于更进袭性的行为，复发发生率和有恶性转变为垂体癌的较高比率。

肿瘤发生涉及基因、表观遗传和转录后细胞周期调控因子的破坏，增加细胞增殖、POMC过表达、ACTH转录和/或分泌过度。此外，通过增加睾丸孤儿核受体4 (testicular orphan nuclear receptor 4 、TR4)、热休克蛋白90 (HSP90)的表达，以及细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK5)和ABL酶底物1 (CABLES1)基因的功能突变，功能正常的CT对糖皮质激素介导的ACTH分泌负反馈产生了抵抗性。

显性自主性皮质醇增多症难以控制，通常需要多种诊断研究和治疗方法。细胞周期调控主要依赖于p27、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)/E2F1转录因子复合物。泛素特异性蛋白酶8(USP8) 、USP48和BRAF基因的功能获得性突变可能随后导致表皮生长因子受体(EGFR)的过表达，并促进POMC转录、细胞增殖和肿瘤生长。通过微RNA和组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)减少DNA去乙酰化的表观遗传变化也可能影响肿瘤生长。

除了目前用于进袭性肿瘤的)替莫唑胺(外，所有前一种机制都可能成为CT治疗的有趣靶点。潜在的治疗药物是EGFR抑制剂，如吉非替尼和拉帕替尼，通过分离CDK2/Cyclin E复合物的嘌呤类似R-roscovitine, HSP90抑制剂silibinin (novobiocin)，以减少糖皮质激素介导的负反馈耐药性，BRAF V600E阳性肿瘤的BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）。

本文综述了与CT肿瘤发生相关的分子机制及其诊断方法，并提供了从实验室到临床转化的潜在新疗法的更新。