粪菌移植治疗溃疡性结肠炎：精准治疗之路还有多远？
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粪菌移植治疗溃疡性结肠炎：精准治疗之路还有多远
文献来源: J Crohns Colitis. 2021 Apr 6;15(4):519-520
在北美和西欧地区，炎症性肠病[IBD]的发病率一直持续上升，近几十年来，亚洲人群IBD的发生率也急剧升高。
流行病学研究为寻找IBD潜在环境致病因素提供了重要线索，例如：儿童时期使用抗生素、西方饮食、吸烟等生活方式的选择。
上述每一个因素，都独立地与肠道菌群失衡有关。因此，肠道微生物多样性降低、相关短链脂肪酸[SCFA]的肠道细菌丰富度降低，似乎是IBD患者的共同特征。
大量证据表明，肠道菌群与IBD相关炎症反应之间存在复杂的动态相互作用。因此，通过粪便菌群移植[FMT]干预肠道菌群，理论上成为了治疗IBD的一种有吸引力的潜在方案。
在最新一期《J Crohns Colitis.》期刊中，Sood等人发表了一项单臂前瞻性研究结果，探讨了在通过结肠镜辅助粪菌移植22周治疗溃疡性结肠炎（UC）的临床结局。
研究结果表明，完成7次粪菌移植治疗的93位患者中，有61％在第30周时实现了无激素临床缓解。
而且，研究人员观察到既往是否接受过生物制剂治疗，似乎未影响粪菌移植疗法的有效性。
年龄较轻、左半结肠病变、内镜Mayo评分≤2分，粪菌移植治疗后实现临床缓解的重要预测指标。
相比之下，男性、总Mayo评分≥10分、全结肠炎的患者，粪菌移植之后临床缓解的可能性较低。
这些结果引发很多思考，而且为探索粪菌移植（FMT）治疗溃疡性结肠炎(UC)提供了有说服力的证据。
然而，这项研究中每次都需要通过内镜来完成粪菌移植，这在大多数IBD中心是无法做到的，特别是在COVID-19流行的时代。
而且这种多次内镜下粪菌移植的方案，患者的接受程度和耐受性也是一个问题。
但是，这项研究提出了一些关键问题：
粪菌移植在UC治疗方案中位于什么样的位置？ 是否有 “精确医学”方法，来指导粪菌移植的个体化治疗？
迄今为止，已经发表4项随机临床试验[RCT]和一项病例系列报告，探讨了FMT在治疗UC中的疗效，每一项研究报告的临床缓解率和应答率均不同。
而且，不同研究的设计均存在显着差异，差异点包括：
粪菌捐赠来源不同 粪菌移植实施途径不同 粪菌移植治疗频次和周期不同 粪菌制备方法不同（无氧或有氧） 主要疗效标准不同
因此，尽管目前有上述研究数据，但是缺乏标准化粪菌移植方法，所以最多只能根据研究结论做出合理的推断。
另一方面，粪菌移植作为一种UC的疗法，其中的有效成分和作用机制尚不清楚。
每克湿粪便中除了有近1011种细菌外，还包括噬菌体、真菌、宿主和微生物群衍生的代谢产物、抗菌肽和免疫球蛋白等“未知”物质。
至少在艰难梭菌感染中，这些非细菌成分似乎与细菌同样重要。使用粪便滤液和粪便衍生的代谢产物治疗艰难梭菌感染，可以得到与粪菌移植相似的疗效结果。
然而在IBD治疗中，粪便中的细菌似乎是获得临床疗效的关键。
有研究表明，活动性UC的患者对FMT的临床应答，与特定梭状芽胞杆菌簇的富集有关，这些梭菌簇产生S一些特定的短链脂肪酸。
但是，目前尚不清楚这种富集是由于微生物菌株的无序移入，还是由于患者自身肠道细菌群落的改变所致。
先前的一项研究发现，活动性UC患者对粪菌移植疗法效果不佳，与某些菌种（乳杆菌、大肠埃希氏菌和拟杆菌）的噬菌体的富集有关。
尽管上述发现都强烈提示，肠道微生物组的变化与与粪菌移植的疗效有关，4项随机对照研究合并分析的缓解率达到28％。
但除了临床特征之外，我们能否找到其它的指标来预测粪菌移植治疗UC的效果？
FOCUS试验中探索了基线肠道微生物群和代谢物来预测粪菌移植的疗效，该研究合并使用多供体粪菌治疗UC患者。
研究显示达到临床和内镜缓解的患者，表现出粪便和肠腔微生物多样性的显著改变。以下几种菌（Eubacterium hallii, Roseburia inulinivorans, Eggerthella species和Ruminococcus Bromii）是实现主要疗效结果的最强预测因子。
相比之下，Fusobacterium, Escherichia, Clostridium XIVa 和 Prevotella等菌种与粪菌移植疗效不佳相关。
而且，特定受体代谢谱（例如5-氨基戊酸酯、鞘磷脂和古洛糖酸酯的丰度）可预测UC患者对粪菌移植的应答。
对真菌群落的事后探索性分析表明，粪菌移植前念珠菌丰度较高的患者，粪菌移植后疗效显著较好。因此念珠菌可能有助于建立有利于有益菌定殖的肠道环境。
由于健康人肠道中的菌群组成各不相同，因此提供粪菌的健康个体，可能也是预测粪菌移植效果的重要预测指标。
先前的研究已经观察到，使用特定粪便捐赠者（通常被称为“超级捐赠者”）进行的粪菌移植治疗，似乎与较好的疗效显著相关。
例如有研究显示，特定捐赠者粪便中链球菌和瘤胃球菌的富集程度更高，粪菌移植治疗有效的患者，其肠腔内微生物特征与供体更加相似。
随着IBD治疗方法日渐增加，个性化治疗的需求也逐渐增加。
需要根据患者生物学和临床特征，个体化选择最有效的治疗方法。
前瞻性研究已帮助鉴定了一些与疗效相关的遗传和转录组生物标志物，这些标志物可以预测抗-TNF，抗-整合素和抗-白介素生物制剂的应答。
当前临床试验的证据表明，基于临床特征、基线受体、粪菌供体肠道菌群特征，更有可能预测UC患者对粪菌移植治疗的应答。
更多作用机制的研究，将有助于了解和弄清IBD的病因和潜在可干预因素，从而有可能从实质上提高粪菌移植的治疗成功率。
应当事先设计此类研究，根据粪菌捐赠者的特征个体化匹配患者，来选择最合理的粪菌移植治疗方案。
尤其是对于那些缺乏某种特定有益成分的UC患者，这种个体化的精准匹配更加重要。
此外，在粪菌移植之前还可以通过特定的饮食干预、补充益生元来创造有利的菌群定殖环境，来优化粪菌移植的效果。
这是一种新颖的方法，值得进一步探讨。
总之，基于UC患者肠道微生物特征进行 “菌群移植”精准治疗，未来的旅程才刚刚开始。
（本文仅供个人学习）