细胞疗法异军突起，可否搅动治癌未来？ / 四六文摘

作为对人类健康造成最重大威胁的疾病之一，一直以来，癌症都是各国科学家们的重点研究方向。世界卫生组织国际癌症研究署（IAR）发布的全球最新癌症预估数据显示，2020 年全球新发癌症病例 1929 万例，死亡病例 996 万例。

寻找癌症预防和治疗的有效手段，依然刻不容缓。

尽管人类与癌症的斗争史非常漫长，但时至今日，癌症依然是一类让我们感到畏惧的疾病——癌症在基因水平上千变万化，而人们用于治疗的药物和手段还非常有限。

传统的癌症治疗主要是手术、放疗和化疗，但随着医学科学的进步，免疫治疗、细胞治疗等治疗方式不断涌现，也为癌症患者提供了新的治疗途径。

其中，细胞疗法作为第三代医疗手段，利用免疫细胞抗癌的过继性免疫细胞治疗，正在异军突起，展现出巨大的前景。

细胞疗法走向临床

从细胞水平到分子水平，是人类认识生命本质的一次飞跃；从分子水平回到细胞水平，人类更加理解细胞的行为，并且可以有目的地改造它用于疾病的治疗，比如干细胞，又或者免疫细胞。

其中，肿瘤的免疫细胞疗法正在异军突起，展现巨大的开发潜力。

免疫细胞疗法是从患者体内取出具有抗癌能力的T细胞，在体外进行增殖，然后再注射回患者体内，从而达到清除肿瘤细胞的作用。

免疫细胞疗法不同于常规的放疗、化疗，由于回注体内的T细胞只针对肿瘤细胞高度特异性清除，对于身体的伤害较小，因此也成为目前极具潜力和挑战的疗法。

当然，肿瘤免疫细胞疗法也不是一个一蹴而就的过程。从免疫细胞疗法的技术更新来看，免疫细胞疗法至少经历了细胞因子技术、细胞技术、CIK细胞技术、CAR-T细胞技术四个阶段。

从1976年Morgan等人发现白介素2 (IL-2)对T 细胞的扩增效应并大量生产后，科学家就开始利用IL-2诱导出LAK（Lymphokine Activated Killer）细胞，用于治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。

这是最早的肿瘤免疫细胞治疗方法。

但是，因为LAK细胞需要依赖大剂量的IL-2，治疗副作用较大，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征(CLS)，主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。因此，研究人员开始寻找更适合的肿瘤免疫细胞治疗方法。

比如，在LAK 疗法后，Rosenberg 等人从肿瘤附近组织中分离出TIL（tumor-infiltrating lymphocytes）细胞。与LAK疗法相比，TIL 疗法具有一定的肿瘤特异性，临床效果优于LAK 疗法，小鼠实验证实其杀瘤效果比LAK高50-100倍。TIL技术体系比较复杂，培养成功率不高，极大地限制了临床应用。

1991年斯坦福大学医学院骨髓移植中心报道了具有高增殖力和高细胞毒性的CIK（Cytokine Induced Killer）细胞。CIK技术的出现，首次摆脱了细胞培养及回输过程中对大剂量IL-2的依赖，明显减少了患者的临床副反应。

在国内，CIK技术大力发展，已有超过五百家医院将CIK及CIK基础上的细胞治疗技术用于肿瘤患者的治疗，并证实CIK技术能明显改善患者生活质量，延长晚期肿瘤患者的生存期。

此后的DC 和CIK 治疗联用，构建出了肿瘤特异的杀伤性T 细胞。自此开始，细胞治疗进入了一个“个体化，精准化”的阶段。

随着基因技术的发展，科学家尝试以病毒为载体对T细胞进行改造。从患者体内提取T细胞进行体外扩增的同时，向T细胞插入新的基因，增强它们识别攻击肿瘤细胞的能力。

CAR疗法就是通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。

CAR-T细胞以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞，因此得到了更广泛的应用。到目前为止，CAR 载体构建已发展到第4代，具有更好的特异性。

NK细胞与免疫机能、感染及癌症的关系

输注NK细胞后人体血液中免疫细胞数量明显增多

▪输注NK细胞后不仅是NK细胞，T细胞、B细胞的数量都显著增加。

▪NK细胞治疗可以利用NK细胞本身和增加的T细胞、B细胞杀伤肿瘤细胞。

▪PD1联用NK细胞治疗可增强杀伤肿瘤细胞的活性。

NK细胞体外杀伤肿瘤细胞

肺腺癌患者组织切片中NK细胞的数量越高，预后效果越好！

本研究量化了150例接受了治疗性肿瘤切除术，肺腺癌患者的自然杀伤细胞浸润，以探讨自然杀伤细胞计数与临床病理因素和预后之间的关系。（IA 期47 IB期 35 IIA期 6 IIB期 15 IIIA期 47）低NK细胞计数组＜32 高NK细胞记数组≥32

目的为了研究自然杀伤细胞浸润在肺腺癌切除术中的预后价值

NK细胞杀伤癌症干细胞

癌症干细胞：

是指具有干细胞性质的癌细胞，具有“自我复制” 以及“具有多细胞分化” 等能力。科学家们认为干细胞分裂是肿瘤生长所必需的，癌症干细胞能驱动肿瘤生长与转移。治疗癌症如果不把癌症干细胞彻底清除，癌症很容易复发和转移！！！癌症干细胞对于大多数治疗方式（放疗、化疗等）具有抗性。而NK细胞是少数能够杀伤癌症干细胞的免疫细胞之一。

应用：

▪ 对于手术后肿瘤患者清除微小病灶

▪ 对于愈后患者清除体内残留的肿瘤细胞、癌症干细胞。

▪ 防止癌细胞的扩散和复发具有重要作用

NK细胞治疗晚期非小细胞肺癌

在过去十年中，肺癌的发病率增加率为7.5％，成为最常见的恶性肿瘤严重危害人类健康,80％的肺恶性肿瘤是非小细胞（NSCLC），5年生存率仅为15％。手术是NSCLC最有效的治疗方法;然而，65％NSCLC患者术后复发和转移，导致预后不良。化疗和放疗已被采用NSCLC的基本术后治疗策略;然而，化疗药物的毒副作用影响患者的健康和生活质量，治疗效果有限。

因此，找出一种更有效的晚期NSCLC患者的治疗方法仍然是重要的临床挑战。

肺腺癌NK细胞治疗