诺华 first in class SHP2抑制剂首个人体临床数据公布

SHP2是一种酪氨酸磷酸酶，能够与受体酪氨酸激酶(RTKs)和KRA信号通路产生协同，驱动肿瘤细胞生长，同时它还是PD-1信号的下游传感器，能够抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。靶向抑制SHP2既能抑制癌细胞生长，同时还可激活免疫系统的抗肿瘤作用。

TNO155是诺华开发的first in class选择性、变构、口服SHP2抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂。具有理想的成药性(例如高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数)。

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日-8日召开，本次会议上，诺华将公布TNO155在晚期实体瘤成人患者中的剂量探索研究（CTNO155X2101）初步结果。

CTNO155X2101研究是TNO155的首个人体开放标签I期剂量递增/扩展试验，主要目的是确定TNO155的安全性和耐受性，并为未来的研究确定给药方案。次要评估指标包括药代动力学、药效学和初步临床疗效。

截止2020年10月26日，共有118例患者接受不同给药方案（见下表），最常见的癌症诊断类型为结直肠癌(54%)、胃肠道间质瘤(16%)、非小细胞肺癌(12%)和头颈部癌(8%)，既往接受抗肿瘤治疗中位数为4种（范围：1-10）。

共有109例(92%)患者停止治疗，94例(80%)因病情进展、6例(5%)因不良事件(AEs)。AEs大多为1/2级，最常见的治疗相关AEs(所有级别)是血肌酸激酶升高(n=33，28%)、外周水肿(n=31，26%)、腹泻(n=31，26%)和痤疮样皮炎(n=27，23%)。最常见≥3级治疗相关AEs包括血小板减少(n = 5，4%)、AST升高、腹泻和中性粒细胞减少(各4例，3%)。

按RECIST v1.1评估标准，观察到的最佳治疗效果是24例(20%)患者疾病稳定(SD)，中位SD持续时间为4.9个月( 范围：1.7–29.3)。在配对的治疗前和治疗后肿瘤样本中，通过qPCR检测DUSP6基因表达的变化可以观察到SHP2抑制证据：在大多数接受TNO155（≥20mg/日）治疗的患者中，DUSP6表达下降25%患者比例为90%（38/42）,下降≥50%的患者比例为60%（25/42）。

同时，TNO155在体内迅速被吸收，服药第1天中位Tmax约为1.1小时，中位T1/2约为34小时。

总体来说，NO155表现出良好的药代动力学特性，并且在靶向抑制剂量下也显示出了潜在早期安全性和耐受性。TNO155与其他药物联合使用的研究正在进行中，包括联合nazartinib(突变选择性EGFR抑制剂、adagrasib (KRAS G12Ci)、spartalizumab(抗PD-1抗体)、ribociclib (CDK4/6i)、dabrafenib (BRAFi)或LTT462(ERKi)。

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