再现亿元融资！赛诺菲、BMS多方加持能否带细胞因子重回“高光时刻”？
2020 年 10 月 16 日，蛋白质药物研发生物技术公司志道生物宣布完成过亿元 B 轮融资。据悉，此次融资资金将主要用于抗肿瘤长效细胞因子药物的研发。这也是今年国内细胞因子领域为数不多的过亿元融资。
志道生物的此次融资，又将大众目光拉回了细胞因子这一领域。从兴起到没落再到兴起，细胞因子在人类攻克癌症和自身免疫疾病的征途中似乎是一个难以绕开的“关卡”。
至于原因，耶鲁大学细胞因子领域专家周挺博士对生辉表示，初始的 PD-1/PD-L1 通路抑制剂效果太惊艳，大家都涌上来做免疫检查点，导致这个领域瞬间“红海”。同时，其他的免疫检查点、靶点效果又无法跟 PD-1/PD-L1 媲美，大小药企必须要寻找新出路。而细胞因子本身很早就在肿瘤免疫领域得到过广泛的应用，现在随着聚乙二醇 (PEG) 定点修饰技术和其他改造技术的加入，细胞因子的毒性和药效得到了平衡，因此会再受到关注。
兴起后又落寞
1986 年，FDA（美国食品药品监督管理局）批准了一款用于治疗 HCL (毛细胞白血病)的药物——I 型干扰素，这也是人类历史上第一款肿瘤免疫疗法。
自此，细胞因子叩开了肿瘤免疫疗法的大门。
随后，高剂量重组 IL-2（白细胞介素 - 2）药物 Proleukin 于 1992 年被 FDA 批准用于治疗转移性肾癌。IL-2 也作为 “明星” 抗肿瘤治疗手段被寄予厚望。
但由于细胞因子的半衰期短、需要长期给药和严重副作用等难以克服的问题，已上市的多款药物在肿瘤治疗领域“未能达到预期”。IFNα很快被嘌呤类药物代替了治疗 HCL 一线药物的地位，而 IL-2 也逐渐被搁置，细胞因子在肿瘤免疫疗法上的应用也逐渐淡出了人们的视线。
不过，细胞因子就像一个 “不受约束的天才”，有着让人“又爱又恨” 的特点：一方面，调控免疫细胞的能力让它“天然“的具有抗肿瘤的潜力；但另一方面，多能性、冗余性、不同的产生来源和作用终端等特点让细胞因子在作为药物研发基础时容易产生各种副作用，药物耐受度低和高毒性也使得细胞因子又不太适合作为药物靶点。
而这样的特点也让科研人员为之着迷，关于细胞因子的探索也一直未停下。近年来，利用精确的 “设计” 和改造细胞因子从而去除其不利的生物学特性，为该领域开辟了新的方向。
新突破带来新机会
曾获得 2018 年诺贝尔化学奖的 “定向进化和噬菌体（酵母）表面展示技术” 推动了蛋白质工程的发展，也让科学家们多了一项改造细胞因子的技术。
今年 6 月，周挺及其团队在 Nature 上发表论文，展示了使用定向进化等技术将野生型 IL-18（白细胞介素 - 18）改造为特定细胞因子的过程和效果，改造后的特定细胞因子在小鼠肿瘤模型中发挥了强大的抗肿瘤作用和很小的副作用，也暗示了 IL-18 在肿瘤免疫疗法中的潜力。
本月月初，瑞士苏黎世大学医院、苏黎世大学、瑞士联邦理工学院和生物技术公司 Philochem 的研究人员在《科学转化医学》杂志上发表论文（Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma）。他们将抗体 L19 分别与细胞因子 IL-2、mIL-12、mTNF 结合，以此为基础开发出了 “免疫细胞因子”，并证实了“免疫细胞因子” 对胶质母细胞瘤具有惊人的单药抗癌活性。
产业与研究总是相辅相成，细胞因子的特点和研究领域不断的突破也让各大药企加大布局。
从 2016 年起，BMS 就与 Nektar 达成临床合作，开始评估特异性 IL-2 途径激动剂 bempegaldesleukin（BEMPEG，NKTR-214）与 Opdivo 组合疗法对多种类型癌症的治疗效果。2018 年双方又达成了一笔总额高达 36 亿美元的全球战略合作，共同开发 NKTR-214 与 Opdivo 及 Opdivo+Yervoy 在 9 种肿瘤类型 20 多种适应症中的联合用药。今年 4 月，bempegaldesleukin 被 FDA（美国食品和药物管理局）授予孤儿药资格，用于治疗 IIB-IV 期黑色素瘤。
而去年年底，赛诺菲宣布出资 25 亿美元收购美国生物技术公司 Synthorx 也引起了业界关注。赛诺菲看中的正是 Synthorx 在研 IL-2（白细胞介素 - 2）抗癌药 THOR-707。赛诺菲研发负责人约翰 · 里德（John Reed）曾说：“THOR-707 有望成为下一代免疫肿瘤学联合疗法的基础。”
除了国际药厂斥巨资投入细胞因子领域外，国内外的投资机构也在这方面加大了投入。
志道生物投资方之一的夏尔巴投资对生辉表示，细胞因子在临床上的挑战主要在于毒性、成药性和细胞靶向的非特异性。目前相关的药物研究主要也是针对这几个方面开展。新一代的细胞因子从优化分子设计降低毒性，改善分子成药性和肿瘤特异性等方面开展研发，也被包括赛诺菲、BMS 在内的多个国际药企参与布局。
今年 7 月，美国医疗生物领域老牌投资机构 Versant Ventures 向蛋白质药物生物技术公司 Bright Peak Therapeutics 独家投资 3500 万美元，以加速该公司 IL-2、IL-7 和 IL-18 三种细胞因子药物研发。
今年 9 月，Canaan Partners、Samsara BioCapital 和 The Column Group 等投资机构 8200 万美元投资工程细胞因子治疗公司 Synthekine。目前，Synthekine 正在开发针对癌症药物 STK-012（IL-2 激动剂）和 IL-2 与 CD-19 CAR-T 细胞疗法的组合疗法。
对于细胞因子药物未来的发展，夏尔巴投资表示，细胞因子领域的研究已经很多年了，以 IL-2、 IL-15 为例的多个细胞因子在免疫调控和肿瘤免疫的重要作用不仅被学术界认可，并且已经有相关靶点的后期临床关系以及临床审批通过的药物，证明其临床应用的价值。同时细胞因子在和 CAR-T 等细胞疗法的联用也进一步证明它们对免疫细胞杀灭肿瘤的作用。以 IL-18 为代表的之前研究较少的细胞因子也逐渐为我们所关注。目前临床前和临床上的多个分子分别从不同角度对其进行优化。我们除了关注这些分子未来的临床表现之外，也会关注相关的专利壁垒。
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