十数年磨一剑，剑指RNA！阿斯利康11亿美元加持华人初创公司
6月4日，Accent Therapeutics 与阿斯利康（AstraZeneca）宣布达成了一项价值多达 11 亿美元的合作，双方将合作开发靶向 RNA 修饰蛋白（RMPs）的转化疗法来治疗多种癌症，并将这种疗法商业化。
根据合作协议的条款，Accent Therapeutics 将负责该项目的临床前研发，直至一期临床试验结束。此后，阿斯利康将主导该项目的开发和商业化活动，Accent Therapeutics 可以选择与阿斯利康在美国共同进行开发和商业化。Accent Therapeutics 将获得 5500 万美元的预付款，并有资格在本项目中以期权和里程碑付款的形式获得最高11亿美元的资金，以及在净销售额中获取5 % 或 10 %~20 %的特许权使用费。如果 Accent Therapeutics 选择后期共同开发和商业化指定的产品，其损益将在美国另作分配。
Accent Therapeutics 表示：“ RMP 不仅是癌症治疗的新靶点，而且在其他疾病的治疗中也具有潜力。这项合作充分利用了阿斯利康在癌症领域广泛的专业知识以及我们丰富的 RMP 治疗计划，将为患者带来可能改变生命的新药。”
阿斯利康肿瘤学研究负责人 José Baselga 表示，RMP 抑制剂治疗癌症的前景令人鼓舞。他透露：“与Accent Therapeutics 合作的目标是发现新的靶点，进一步开发我们现有药物的潜力。Accent Therapeutics 在 RNA 修饰蛋白生物学方面具有极高的专业水平，因此我们选择与其合作，这一合作对于我们广泛的研发管线组合形成了有力的补充。”
专注有关肿瘤治疗的 RNA 修饰
Accent Therapeutics 于 2018 年由华人科学家何川（Chuan He）教授与 Howard Chang 教授等人共同创立，总部位于马萨诸塞州列克星敦，致力于在新兴的 RNA 修饰领域开发针对肿瘤的小分子疗法。就在与阿斯利康合作的一个多月前，Accent Therapeutics 获得了 6300 万美元的 B 轮融资，主要用于靶向 METTL3 和 ADAR1 的 RNA 疗法的研发。
图丨12 种与人类癌症有关的 RNA 修饰蛋白。（来源：Accent Therapeutics 官网）
2018年，Accent Therapeutics 的研究团队在 Nature Reviews Drug Discovery 上发表评论文章，介绍了 12 种与人类癌症有关的 RNA 修饰蛋白。目前，公司布局了 5 个潜在的靶点用于治疗癌症，并计划在 2022 年推出两款靶向 METTL3 和 ADAR1 的新疗法。
METTL3 是一种 RNA 甲基转移酶，在急性髓细胞性白血病（AML）和实体瘤中扮演关键角色。它在人类癌细胞中通过介导 m6A 修饰促进了特定 mRNA 的翻译，以此促进癌细胞的生长和生存，提高癌细胞的侵袭性。
有趣的是，Accent Therapeutics 成立的年份，正好是 METTL3 “新靶点”身份确立的次年。2017 年，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学格登研究所等研究机构的研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术筛选出 46 个 AML 细胞存活所必须的候选基因，其中 METTL3 是具有最强影响的基因之一，而且，尽管 METTL3 是 AML 细胞存活所必需的，但是它并不是健康的血细胞所必需的，这一发现佐证了 METTL3 在 AML 治疗中作为靶点的潜力；同年，来自不同团队的多个研究也发现，METTL3 在多种实体瘤中起到了促进癌症发展和扩散的作用。此外，研究人员还发现 SOCS2 可作为 METTL3 介导的 m6A 修饰的靶基因。
ADAR1 则是一种 RNA 编辑酶。RNA 编辑已被证明参与癌症的进展，ADAR 介导的 RNA 编辑是一种常见的类型。ADAR 的过度表达，可能导致细胞发育缺陷和患癌几率升高，并对 AML 和多种实体瘤起到促进的作用。降低肿瘤中的 ADAR 表达可提高对 PD-1/PD-L1 抑制剂的敏感性，同时可显著抑制癌细胞的增殖和转移。
以诺奖为起点，
阿斯利康历时13年布局RNA疗法
阿斯利康开始布局 RNA 疗法，最早可以追溯到 2007 年。
2006 年，RNAi 技术获得了诺贝尔医学奖。默克和辉瑞等多家制药公司对这项技术表现出浓厚的兴趣，而阿斯利康在当时是这些国际大药企中入局最晚的一个。
2017 年 7 月，阿斯利康和英国的 Silence Therapeutics 签署了一份关于 RNAi 药物的协议，这笔交易总价值达到 2 亿英镑。该研究项目主要瞄准呼吸道疾病治疗药。这对当时的阿斯利康来说，显然是个长期赌注，因为 RNA 疗法领域在以后的很多年内都没有出现能尽快上市的产品。
（来源：生辉根据公开信息整理）
显然，阿斯利康赌对了。
随着相关研究不断突破，新靶点逐渐被发现，RNA 疗法成为了创业者和大药企们竞相角逐的高地。从 2012 年起，阿斯利康通过与其他公司达成合作共同研发的形式，布局了多种 RNA 疗法的潜在靶点和候选药物，至今为止，已经覆盖了 siRNA 、saRNA 、mRNA 和 microRNA 等技术，适应症包括心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、代谢性疾病、呼吸系统疾病和多种癌症。在合作关系中，也不乏 Moderna 、Silence Therapeutics 这样的“持续加码式”合作。
研发、合作、获批“全面开花”，
RNA疗法振翅欲飞
在 MiNA Therapeutics 公司首席执行官 Robert Habib 看来，基于 RNA 的疗法的一大优势在于：利用细胞自身的制造机器，可以调节疾病相关蛋白质，而其中一些是传统药物难以靶向的。同时，他指出，“基于 RNA 的疗法是一个很广阔的领域，除了 saRNA ，这类技术还包括反义寡核苷酸、 RNA 干扰、核酸适体、mRNA ……有鉴于此，与基于 DNA 的疗法相比，基于 RNA 的疗法更为灵活，能够从不同的角度应对各种疾病。”
RNA疗法为生物技术公司和制药公司提供了超越现有的小分子和抗体产品组合的机会。同时，得益于新的筛选工具，确定与疾病相关的 RNA 序列变得更加容易，这也加速了研发的进程。但 RNA 疗法的开发目前而言还具有挑战性，因为 RNA 不稳定、易于降解，具有免疫原性，并且需要安全有效的递送手段。
现阶段，RNA 药物开发主要有四种方式：1）用于癌症和传染病的 mRNA 疫苗。2）体外转录 （IVT）mRNA 替代或补充蛋白质。3）反义 RNA 或通过 miRNA 和 siRNA 的 RNAi ，以部分或完全关闭基因表达。4）RNA 适体可与特定的分子靶标结合并可以充当药物载体，将小分子化学治疗剂、siRNA 、microRNA 或纳米颗粒输送到目标组织中。
2004 年 12 月，RNA 药物第一次成功上市，当时，FDA 批准辉瑞的 RNA 适体培加他尼（商标名 Macugen ）用于治疗老年黄斑变性（AMD）。此后有多种反义 RNA 和 siRNA 疗法获得 FDA 批准：Exondys 51 于 2016 年 9 月获批，用于治疗杜兴氏肌营养不良症；渤健的 Spinraza 也于 2016 年 12 月获批上市。
2018 年 8 月，Alnylam Pharmaceuticals 的 Onpattro 成为了 FDA 批准的首个 RNAi 药物。同年 10 月，FDA 又批准了反义 RNA 药物 Tegsedi（inotersen）上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病（polyneuropathy）。
2019 年，FDA批准了 Alnylam Pharmaceuticals的Givlaari（givosiran）用于急性肝卟啉症（AHP），该药物也成为了历史上 FDA 获批的第二种 RNAi 药物。
2018 年 12 月，致力于 mRNA 的生物制药公司 Moderna 首次公开募股，募资额达到 6.043 亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术 IPO 。
相关药物商业化的成功，为本就火热的 RNA 再添了一把柴。截至 2018 年 7 月，有 69 家公司正在积极开发 mRNA 、反义 RNA 、RNAi 或 RNA 适体疗法，当时有多达 315 项的相关临床试验正在开展。
图丨RNA 疗法的预计全球销售额。（来源：Drug Discovery World ）
在 Drug Discovery World 上发表的一项研究认为，到 2024 年，RNA 疗法的全球销售总额将超过 100 亿美元。据 Zion 预测，2018 年全球RNA疗法市场规模约为 11 亿美元，预计到2025年将达到约 19.7 亿美元，2019 年至 2025 年之间的复合年增长率约为 8.7 ％。
全球癌症患病率迅速增加，或许将成为 RNA 疗法市场需求的重要来源。2018 年，癌症是全球第二大主要死因，这一年中，全球有近 1810 万例新增的癌症病例，其中 960 万例死亡。随着癌症病例不断增加，同时，由于靶向疗法的副作用比传统疗法小，导致市场对靶向疗法的需求日益增长，这两大因素驱动着 RNA 疗法行业的快速发展。
此外，药企间的合作、投资机构的入场，以及政府对于相关项目的支持，也为专注 RNA 药物的公司创造了更好的研发和商业化环境。
相信在不久的未来，定会有更多靶点和适应症被发现，也会有更多 RNA 药物获批上市，造福人类。
参考：
https://www.biospace.com/article/astrazeneca-strikes-rna-modifying-protein-oncology-deal-with-accent-therapeutics/
https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322575-current-trends-in-rna-therapeutics-development.html
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