美新冠疫苗“领跑者”主动推迟III期临床，病毒突变“感染性更强”，疫苗研发会受阻吗？丨专家观点

据路透社援引三位知情人士称，被寄予厚望的美国疫苗研发“领跑者”Moderna 公司因与美国政府专家“存在意见分歧”，推迟了原计划于 7 月初进行的新冠病毒疫苗 III 期试验。

三位熟悉疫苗研发情况的知情人士向路透社表示，Moderna 一直在与美国政府科学家争执，拒绝了专家们对疫苗研发的建议，并推迟发布关于新冠病毒疫苗 III 期试验的方案，导致该试验被推迟两周时间，可能将于 7 月下旬开始。其中一项分歧是专家坚持要求对疫苗受试者体内氧气水平变化进行监测，因为这涉及到可能会出现危险并发症。在美国麻省总医院（MGH）关于新型冠状病毒临床试验中，需要插管和机械通气是新型冠状病毒感染从轻症恶化到重症的标志。而 Moderna 的高管却坚决反对，认为这是拖慢疫苗研发进展的“麻烦”。

对于此前外界对其疫苗研发中的质疑，Moderna 否认自己有任何失误，不过却承认了确实与特朗普政府的专家们存在 “意见分歧”。Moderna 的 CEO Stephane Bancel 曾表示：“如果一切顺利，候选疫苗将在 7 月开始启动最终阶段的临床试验。” 可惜并不是一切顺利。

纵观国内外，近期在新冠疫苗研发方面均获得了突破性进展。国内方面，重组新冠病毒疫苗（Ad5-nCoV）、多款新冠病毒灭活疫苗 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究相继揭盲，结果均显示良好安全性和免疫原性，我国自主研发的全球首个新冠病毒灭活疫苗已在阿联酋开展 Ⅲ 期临床研究。国外方面，除 Moderna 的 III 期临床推迟之外，英国、德国等国家的疫苗也相继进入临床试验阶段。

但在这场与时间赛跑的 “战役” 中，人们观察到新冠病毒出现了重要突变。

7 月 2 日，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室在《细胞》杂志上在线发表了一篇论文指出，新型冠状病毒的 D614G 突变会使病毒更加具有传染性。（参考阅读：《细胞》最新研究证实：新冠病毒的 D614G 突变会增加传染性！福奇再敲警钟 ）

D614G 变异的意思是，新冠病毒第 614 位氨基酸由天冬氨酸（D）变成了甘氨酸（G）。该研究作者、洛斯阿拉莫斯国家实验室的理论生物学家贝特 · 科伯（Bette Korber）表示，他们在 4 月初就开始注意到了 D614G 变体，一个罕见的现象是，在全球的很多地方，即使当地本来有多种分支的病毒在传播，但当 D614G 变异进入该地区后，它就变成了最流行的一种。

图｜D614G 毒株表面的刺突蛋白比原始毒株多 4 到 5 倍，突变后感染力增强（来源：《细胞》杂志）

贝特 · 科伯团队对大量数据分析后认为， G614 突变体可能在适应性上最具优势。该论文指出，未来还需要更多试验，以确认病毒变异的全部影响。

贝特 · 科伯在一次采访中说，三个方向的证据都支持了这种观点：这种病毒很可能是一种比其他变种更具传染性的病毒。她表示，目前这种病毒已经在世界上占据了主导地位，而这种情况的发生仅花了不到一个月的时间。因此这是人们现在要重点关注的病毒变异。

图｜变异毒株的分布情况，截止三月（来源：《细胞》杂志）

6 月中旬，美国斯克里普斯研究所的多位研究人员发现，随着时间的流逝，新冠病毒分离株在病毒刺突蛋白（ S 蛋白）中编码 D614G 发生突变，这种变化增强了病毒传播。研究人员观察到刺突蛋白 G614 逆转录病毒感染人体的效率明显高于刺突蛋白 D614，且更为稳定。

为了确定 D614G 突变是否以可能影响传播或复制的方式改变刺突蛋白的特性，研究人员基于假病毒（PV）研究平台评估了其在病毒进入中的作用，结果发现 PV G614 感染人体特定细胞的效率比 PV D614 高出约 9 倍。

此外，来自美国纽约基因组研究中心的一项研究也显示，新冠病毒在刺突蛋白 D614G 中带有点突变，并且在流行率上已迅速超过了其他分离株（包括来自中国武汉的 SARS-CoV-2 分离株）已成为目前最主流的一个进化枝。新冠病毒 D614G 突变已迅速传播，并与不同国家的感染者激增和死亡人数增加密切相关。

“从已有的研究来看，D614G 突变对于提高病毒的稳定性、增加病毒的传播效率起到了很重要的作用，但现在还没有直接证据表明这种突变会导致更强的毒性。出现 D614G 突变的新冠病毒对抗体和血清的综合敏感度与此前的病毒株相比没有明显变化，就现有证据来看，这一突变对疫苗的研发暂时不会产生负面影响。对于这种突变，我们还需要更多的研究才能得出更加客观全面的结论。”清华大学医学院教授、病毒学专家张林琦向生辉说道。

 暂无证据表明 D614G 突变对疫苗研发产生直接影响 

在疫苗研发分秒必争的当下，人们最关心的问题是：新冠病毒 D614G 突变会不会对疫苗研发工作带来负面影响？对此，香港大学病毒学专家金冬雁教授、德国埃森大学医学院病毒研究所陆蒙吉教授及张林琦教授接受了生辉的采访。

金冬雁教授与张林琦教授都表示，“还没有证据表明病毒突变会影响现有的疫苗研发，也没有证据表明突变株具有更大的毒性。”

陆蒙吉教授则从新冠病毒作为 RNA 病毒的特性出发认为，RNA 病毒的结构决定了它在转录的过程中发生突变几乎是必然事件，在自然状态下通常以包含了多样性的病毒“准种“群体传播，即使目前没有发现 D614G 突变降低现存的血清抗体中和作用，人们也仍需要思考如何刺激人体多样化的免疫反应，提高免疫屏障。

生辉：引起类似 D614G 突变的原因是什么？ 

金冬雁：“世界上唯一不变的就是变“，病毒本身也是会变化的。导致病毒突变的原因有很多，可能是随机的，也可能是选择性的变化。病毒产生突变是在科学家预测范围内的，虽然新冠病毒的变异率比较低，但还是会有变化，不足为奇。

陆蒙吉：由于大多数 RNA 病毒在基因组复制的过程中没有复读修正机制，容易出现各种错误等情况，复制的次数越多，病毒群体中积累的突变就越多，最终出现优势突变的可能性就越大。引起类似 D614G 突变的根本原因是 RNA 病毒的这种特性。

生辉：突变体中为何 D614G 脱颖而出，传播范围如此广？

金冬雁：可以从两个角度去分析。从理论上分析可能是，在某些地区新冠病毒是由少数几个人传播给了大多数人，这几个人相当于 “超级传播者”，而这些“超级传播者” 携带了传播范围很广的病毒突变体。从论文的角度分析，研究人员在培养的细胞中发现假型病毒体 D614G 的传染性比其他病毒株高一些；患者体内携带 D614G 病毒量比其他病毒含量高一些。但这只能证明在细胞中 D614G 的传染性更强，并不能直接证明在人体内 D614G 病毒的传染性更强，这些试验只是相关性研究和推测。同样，从这篇论文的试验结果看，D614G 突变体与疾病的严重程度无关。

生辉：D614G 突变会不会影响现有疫苗的开发？

金冬雁：不能说没有可能，但这种可能性非常小。病毒随机发生突变的情况下，大约有三万分之一的概率会改变病毒的免疫原性，使之成为疫苗的“逃逸株”，所以可能性非常小。目前突变的区域并不在病毒的关键区域，对疫苗效果的影响可能性很低。

陆蒙吉：我们通过用药或者抗体产生的抗病毒治疗都是对包括各种突变体病毒群体的筛选过程，而病毒群体积累了大量自然预存的突变，可能会打破这种抗病毒屏障，在上百万或者上千万种突变中产生我们不太愿意看到的 “抗药型” 或者 “免疫逃逸型” 毒株。D614G 突变体的出现对我们来说是一个警告，相比于之前的病毒，D614G 突变体的传播力可能更强。这也提示新冠病毒进化的能力。

一般来说，我们对病毒导致的疾病治疗有两种用药原则：第一种是要药效非常强大，把病毒复制控制在非常低的水平，遏制病毒的增长。因为病毒 RNA 每复制一次就多一次突变的可能，所以要尽可能遏制它的复制。第二种是多种药联合使用。如果对某一种药产生了耐药性，我们可以通过另一种药来控制，通过增添药物种类来增加机体“抗病毒屏障”。例如在治疗 HIV 病毒时，我们会将多种药联合使用。

同样，疫苗在机体内是否有效取决于它产生的免疫反应多样性，如果疫苗所激起的免疫反应包含了抗体和 T 细胞免疫，那么病毒侵袭人体时就会唤起机体曾经的免疫反应，使人体快速清除病毒；而针对 RNA 病毒的疫苗难做的原因，就是我们建立抗体反应等免疫屏障难以覆盖它变异的多样性。也正是因为如此，科学家们在研发疫苗时就要考虑同时刺激抗体和 T 细胞免疫。防御病毒免疫逃逸出现的关键是人体的免疫反应要足够多样化，尤其是在对 RNA 病毒疫苗研发中更需要关注。

生辉：是否有必要针对 D614G 突变体来调整现有的防疫策略？

陆蒙吉：虽然 D614G 突变体的传播能力可能会增强一些，但是保持之前的物理防御手段是可以避免的，例如保持 1.5 米的社交距离以及佩戴口罩，这些物理防御手段可以很好地减少病毒的传播，不会受到病毒突变的影响。我认为，目前在防控疫情策略方面还不需要做太大的调整。

（DeepTech 编辑都保杰、李贤焕对本文亦有贡献）

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