子宫体癌“免疫+靶向”治疗！默沙东/卫材Keytruda+Lenvima方案在日本提交申请：显著延长生存期!

2021年04月25日讯 /生物谷BIOON/ --卫材（Eisai）与合作伙伴默沙东（Merck & Co）近日宣布，已在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）与抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合用药，用于治疗晚期子宫体癌患者。之前，Lenvim+Keytruda方案已被日本厚生劳动省（MHLW）授予了治疗子宫体癌的孤儿药资格（ODD）。在这一制度下，此次申请，将受到优先审查。

值得一提的是，这是“免疫+靶向”组合疗法Keytruda+Lenvima在日本的第二项申请。今年3月，双方在日本提交了首个申请，将Lenvim+Keytruda方案用于一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。

据估计，2020年全世界诊断出的子宫体癌新发病例超过41.7万例，死亡人数接近9.7万人。在日本，2020年新发病例超过1.7万例，死亡人数超过3000人。子宫内膜癌是最常见的子宫体癌类型，据认为90%以上的子宫体癌发生在子宫内膜。患者的生存率高度依赖于诊断时的分期，转移性疾病的5年生存率为17%，预后很差。

Keytruda+Lenvima方案治疗子宫体癌的申请，基于关键3期KEYNOTE-775/Study 309试验（NCT03517449）的结果。该研究在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌（在日本指晚期子宫体癌）患者中开展。结果显示，与化疗（医生选择的多柔比星或紫杉醇）相比，Keytruda+Lenvima方案在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）方面有显著改善。

具体数据为：在整个研究群体中，与化疗相比，Keytruda+Lenvima方案：（1）将死亡风险降低38%、显著延长了总生存期（中位OS：18.3个月 vs 11.4个月），无论错配修复状态如何；（2）将疾病进展或死亡风险降低了44%、显著延长了无进展生存期（中位PFS：7.2个月 vs 3.8个月）；（3）显著提高了总缓解率（ORR：31.9% vs 13.7%）。

目前，默沙东与卫材正通过LEAP临床项目，在13种不同类型肿瘤中进行20项临床试验，包括对晚期子宫内膜癌患者进行一线评估的3期试验LEAP-001。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效！

子宫内膜癌（图片来源：womenworking.com）

KEYNOTE-775/Study 309是一项多中心、随机、开放标签3期试验，在已接受过至少一种含铂方案的晚期子宫内膜癌患者中开展，评估了Keytruda与Lenvima联合治疗的疗效和安全性。该研究入组了827例患者，其中697例患者肿瘤为非微卫星不稳定性高（non-MSI-H）或错配修复正常（pMMR），130例患者肿瘤为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。研究中，患者以1:1的比例随机分配，分别接受：（1）Keytruda（每3周一次200mg，静脉[IV]输注）治疗35个周期（大约2年），同时接受Lenvima（每天一次20mg，口服）；（2）化疗（医生选择的方案[TPC]：每3周一次多柔比星[60mg/m2 IV]最多累积剂量500mg/m2；或紫杉醇[80mg/m2 IV]，28天/周期[每周一次紫杉醇治疗3周，停药一周]）。

该研究的结果首次在2021年第52届美国妇科肿瘤学会(SGO)妇女癌症年会上会上公布，数据显示：研究达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点和客观缓解率（ORR）次要疗效终点。这些阳性结果在错配修复正常（pMMR）亚组和意向性治疗（ITT）研究人群中观察到。ITT人群包括pMMR、dMMR晚期子宫内膜癌患者。ITT人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。

——在ITT人群中，PFS有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组（n=416）相比，Keytruda+Lenvima组（n=411）疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56[95%CI:0.47-0.66]；p<0.0001）、PFS显著延长（中位数：7.2个月 vs 3.8个月）。此外，ITT人群的OS也有统计学意义和临床意义的改善，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低38%（HR=0.62[95%CI:0.51-0.75]；p<0.0001）、OS显著延长（中位数：18.3个月 vs 11.4个月）。Keytruda+Lenvima的安全性与每个药物已知的安全性基本一致。

在ITT人群中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为31.9%（95%CI:27.4-36.6）、完全缓解率（CR）为6.6%、部分缓解率（PR）为25.3%；化疗组ORR为14.7%（95%CI:11.4-18.4）、CR率为2.6%、PR率为12.0%（ORR差异：17.2%，p<0.0001）。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而化疗组为5.7个月（范围：0.0-24.2）。

——pMMR亚组的结果与ITT人群相似。在pMMR亚组中，与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60[95%CI:0.50-0.72]；p<0.0001）、PFS显著延长（中位数：6.6个月 vs 3.8个月）。与化疗组相比，Keytruda+Lenvima组死亡风险降低32%（HR=0.68[95%CI:0.56-0.84]；p=0.0001）、OS显著延长（中位数：17.4个月 vs 12.0个月）。

在pMMR亚组中，Keytruda+Lenvima治疗组ORR为30.3%（95%CI:25.5-35.5）、CR率为5.2%、PR率为25.1%；化疗组ORR为15.1%（95%CI:11.5-19.3）、CR率为2.6%、PR率为12.5%（ORR差异：15.2%；p<0.0001）。对于有缓解的患者，Keytruda+Lenvima组中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月（范围：1.6-23.7），而化疗组为5.7个月（范围：0.0-24.2）。

该研究中，Keytruda+Lenvima组合的安全性与先前报道的研究一致。默沙东和卫材将与世界各地的监管机构讨论这些数据，并计划根据这些数据提交上市申请。

Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

目前，默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床开发项目在13种不同类型肿瘤（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，Keytruda+Lenvima组合已在多种类型肿瘤中展现出了强劲疗效！（生物谷Bioon.com）

原文出处：application Submitted For Additional Indication Of Anti Cancer Agent Lenvima In Combination With Keytruda As A Treatment For Advanced Uterine Body Cancer In Japan