直接作用抗病毒药物治疗丙肝的4个新疑问 这总结了答案
直接作用抗病毒药物（DAA）出现后，丙肝病毒（HCV）感染者的命运完全被改变。2021年6月，发表在《World J Gastroenterol》的一篇综述，总结了DAA药物新出现的4个临床疑问的最新研究证据，并提供了很好的答案。
丙肝病毒（HCV）感染是慢性肝病的主要原因，全球有7000多万人感染。丙肝病毒是许多肝炎、肝硬化、肝癌（肝细胞癌HCC）、移植（原位肝移植OLT）和肝相关死亡的原因。最初，所有的治疗方法都基于干扰素。但其疗效不理想，病毒应答率在30%～50%，其疗效显著受到病毒基因型和肝纤维化程度的影响。此外，干扰素治疗的持续时间长达24～48周，且不良反应明显，限制了其在晚期肝病和合并重大疾病患者中的应用。
最近，出现了无干扰素的DAAs药物治疗。它们的出现已经大大改变了丙肝病毒感染者的命运。事实上，DAAs的持续病毒学应答率（SVR）高达95%以上，与病毒基因型或肝损伤程度无关。治疗时间只有8周～12周，并且耐受性良好。最近，泛基因型DAAs的出现，使得其使用更加便利，使用范围也进一步扩大。
慢性肝炎患者病毒清除的获益，已是众所周知。SVR通常与生化反应（肝酶正常化）、肝坏死炎症改善、纤维化进展减少或纤维化消退有关。
因DAA对晚期纤维化有效且耐受性高，DAA应用的范围已扩展到晚期甚至失代偿肝硬化患者和有严重合并症患者，这给临床提出了新问题：对于已经患有晚期肝病的患者，根除HCV有什么获益？DAA诱导的SVR是否与肝癌有明显益处相关？丙肝治疗能对糖尿病或心血管疾病等主要伴随疾病产生良好疗效吗？HCV患者同时感染乙肝病毒（HBV）时，使用DAAs是否存在值得关注的担忧？
在肝硬化患者中，新一代DAA方案索非布韦/维帕他韦和glecaprevir/pibrentasvir的SVR高于95%，与基因型无关，也尚未出现安全性的担忧。值得注意的是，这些结果已在各类人群中进行的大规模真实世界研究中得到验证，包括静脉药瘾者、晚期慢性肾病患者或70岁以上患者。
先前的研究表明，肝硬化患者病毒清除对组织病理学特征有良好影响，表明SVR与纤维化组织学减少或肝硬化消退有关。最近，各种研究也显示，肝硬化患者治疗HCV感染有临床优势，包括总体死亡率和肝脏相关死亡率的显著降低。
当考虑更晚期/失代偿期肝硬化患者时，是否也有相关结果？DAAs已用于不适合基于干扰素（IFN）方案的Child-Pugh B和C级肝硬化患者。尽管此类患者治疗更难，并且在这种情况下蛋白酶抑制剂是禁忌，但各种研究报告显示，在添加利巴韦林或延长治疗至24周后，SVR高于90%。
即使在晚期肝硬化患者中，病毒学应答也与临床获益相关，1/3至半数接受治疗患者的终末期肝病评分和肝功能有所改善。此外，治疗耐受性良好，没有安全性问题。
即使在Child-Pugh B级肝硬化患者中，SVR后也观察到肝静脉压梯度降低，但在更晚期的肝硬化患者中，门静脉压的益处可能降低。
在肝移植机构中，也可以发现DAAs对这些患者有临床获益的有力证据。来自意大利队列的数据显示，自2014年意大利扩展批准DAA疗法后，HCV相关疾病的肝移植等待名单登记，从DAA前时代的43.3%下降到37.2%。欧洲肝移植队列也有类似数据。移植后患者接受治疗，SVR的发生率也很高。
许多研究已经评估了DAA诱导的SVR在肝细胞癌（HCC）发生和复发中的作用。总体而言，使用DAAs获得的SVR与发病率降低70%相关。一项对美国人群进行的大规模回顾性队列研究显示，尽管SVR显著降低了HCC风险，但肝硬化患者发生HCC的绝对风险仍然很高。因此，肝硬化患者应长期接受肝癌监测。
相比之下，HCC复发风险似乎不受病毒清除的影响；然而，由于降低了肝病进展风险，DAA治疗仍可提高生存率。
总之，现有数据表明，DAA治疗患者的HCC发病率降低。HCC复发的风险似乎未受其影响，但由于失代偿风险降低，这些患者的总生存期可能增加。DAA治疗后，HCC发生和复发风险仍很高，需要在治疗后长期进行监测，即使获得SVR的患者也是如此。
HCV感染与血糖异常的关系是一个有趣但尚未阐明的问题。许多研究表明，HCV感染者患T2DM的风险显著高于未感染对照组、HCV清除患者和HBV感染患者。
据研究者所知，糖尿病和胰岛素抵抗也会反过来影响慢性丙肝的病程，与不良预后相关，随着时间推移，发展为肝硬化和失代偿的风险增加。
对血糖异常的HCV患者进行DAA治疗，能改善血糖控制，减少对降糖药的需求。此外，糖尿病患者根除HCV，似乎可以降低长期血管并发症的发生率。然而，由于存在低血糖风险，应密切监测接受DAA治疗的HCV合并糖尿病患者的血糖水平，并且可能需要对降糖药物进行一些调整。
新的数据显示，HCV感染可能会使心血管疾病风险增加20%。HCV可通过在动脉壁内定植和复制引起动脉粥样硬化，也还可能涉及其他机制。
HCV清除可改善颈动脉粥样硬化。DAA治疗与所有心血管事件发生率的显著降低有关，与肝纤维化程度无关，还与肝脏和心血管死亡风险降低有关。
在这种情况下，HCV通常是病毒活动的主要驱动因素，而HBV复制受到抑制。由于各种研究已经描述了HCV清除后HBV再激活，然而，这种风险很低，尤其是在HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者中。它通常与HBV-DNA水平的无症状增加有关，还曾报道过威胁性临床事件。因此基线时必须对HBV合并感染进行评估和特定随访。
综上，DAAs根除感染非常有效，耐受性也非常好，并缩短了疗程。大部分信息都来自慢性肝炎或早期肝硬化患者的研究，而对晚期肝硬化患者的大量研究显示，虽然有效率稍有降低，可能需要修改治疗计划，但其满意率仍相当高。
尽管取得了令人兴奋的成果，但必须牢记如下要点：首先，根除病毒后虽然肝癌发病率降低，但它仍然很高，需要在早期诊断后继续定期监测。即使接受治疗的患者因肝病进展风险降低而使生存率提高，但复发风险似乎不受影响。
此外，根除HCV与糖尿病发病率降低和血糖控制改善有关，但有人担心病毒清除后有低血糖风险。
在HCV/HBV合并感染患者中，HCV清除后HBV会再激活，有时与临床相关事件有关。因此，治疗前必须对HBV合并感染进行评估。
（选题审校：刘爽 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
World J Gastroenterol. 2021 Jun 7;27(21):2771-2783.
Direct antiviral agents in hepatitis C virus related liver disease: Don't count the chickens before they're hatched
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34135553/