肠道模拟技术给医药创新带来哪些希望？

近年来，随着微生物技术和测序技术的发展，发现了很多肠道微生物靶点和人体疾病的关系，有的甚至已经在分子机制上阐释清楚其如何影响人体的某种疾病或指标。例如肠道细菌代谢物中短链脂肪酸和胰岛素抵抗性的关系，肠道菌群代谢的三甲胺和血管粥样硬化斑块形成的临床及分子证据也都有很细致的研究，并且成为了药物研发靶点。

目前的研究主要用测序等方法对菌群的DNA信息进行检测，因为肠道中99%以上的细菌是极端厌氧细菌，现有的常规微生物学方法很难培养，即使使用目前最严格的厌氧培养技术，人类只能分离培养＜50%的肠道细菌。测序确实为大家带来了很多洞察肠道菌群机制的机会。但是由于人体肠道样品采集难度，人类肠道细菌研究几乎全部依赖于粪便样品，而粪便样品不能百分之百反映升结肠与横结肠的菌群情况。因此，我们寻找新的研究方法。

动物实验在人类医药研发历史中发挥了很大的作用，我们发现动物实验也有一定的局限性，例如小鼠的胃部结构和人不一样，有一部分是类似肠道的结构，同时小鼠的进食节律，饮食结构也和人有一些差别。有学者做过比较，也发现测序能够识别到这样一些问题。

那我们是否能找到模拟人体肠道的方法来建模呢？这个问题30年前有一些先驱的学者也提出来了，在剑桥大学的Dunn营养研究中心，大家提出了肠道模拟的概念即通过“恒化连续发酵系统”方法模拟人体肠道发酵过程。该模型采用单级连续发酵原理，整个过程单向流动，可以根据研究研究需要调整pH和流加速度，能模拟升结肠或盲肠部位的细菌菌群生理状态。可以同时进行多种化合物对同一供体肠道菌群影响的平行研究。

王欣老师回国后，将肠道模拟技术进行了新的原创发展，既然是模拟，那对中国人的模拟能做到什么程度呢？经过不懈的努力，我们把中国人主要的普雷沃氏菌肠型和拟杆菌肠型进行了条件摸索，最终建成了这两种模型。

建好了模型，我们开始运用它研究一些感兴趣的问题。第一个问题是我们在研究寄生虫卵时想到的。在下图中，粪便中出现了虫卵一样的东西，可是我们反复对照病理图谱，临床症状都确定不了明确的诊断，后来交谈过程中发现患者经常服用灵芝孢子粉，而这些像虫卵的物体是没有被消化的孢子。这提示其实很多食物成分，人体并不能消化吸收，肠道菌群可能决定了这些物质的营养价值。于是我们开始用肠道模拟技术研究不同植物细胞壁尤其是纤维素类多糖物质和肠道菌群的关系，果然和预想一致，每个人对于不同益生元或纤维素的降解能力不同，菌群变化方向也不一样。

这张图中发现服用不同益生元，给一个人带来的不同代谢物变化，那么这个变化对于一个人的价值是什么呢？举个简单的例子，比如放屁这件事，我们测试不同人在不同的益生元影响下，肠道模拟出来的产气压力都不一样。图中在某一种益生元影响时，颜色偏红的代表压力高，容易放屁或者肚胀，大家可以看见每个人的反应是不同的。

对于肠道模拟技术，除了进行诊断和生物标志物挖掘，大家也提出可能作为下一代FMT（肠道菌群移植）的新方案，目前的粪菌移植存在一些问题，比如供体的选择，病原微生物的筛查，这些筛查的费用高，检测频率太高容易增加病人负担，频率低的话容易错过很多感染性疾病的潜伏感染期；同时个体菌群差异对疗效的影响；以及社会心理接受程度等等。王欣教授指出美国出现了接受胖人作为供体的粪便移植后，患者体重异常增加的报道，这是供体选择不合适的结果。因此能否根据临床需要体外生产标准粪便，粪菌合成物能否成为新一代生物制剂，是目前值得研究的问题，而肠道模拟为这个目标提供了可能性。

王欣教授课题组目前通过该模型已连续3年生产出菌群结构稳定的肠道混菌产品。临床供体粪便菌群通过该模型处理，经过种子罐、连续发酵罐、离心分离菌体、灌装、冷冻干燥、成品检验的过程，使得生产人工标准肠道混菌菌群成为可能。目前在临床前已经给畜牧方面的实验用鸡场和养猪场得到了治疗出血性腹泻等方面的应用价值，对于人体的临床试验也在积极筹备。这种方法在产能、预防供体窗口期感染、标准化、肠型配型等方面都有积极的应用前景。