早读 | 五大类心衰诊疗中生物标记物的临床意义，你都掌握好了吗？
心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，发病率有不断增高的趋势，而死亡率和再住院率居高不下。心力衰竭涉及的病理生理机制众多，与之相伴的是众多分子进入体液，成为用于评估病情的生物标记物。越来越多的分子被筛选出来探索作为心力衰竭生物标记物的价值，常用的生物标记物主要反映心脏负荷、心肌损伤、纤维化、炎症反应和氧化应激等几个方面，本文将就这些标记物做简要介绍。
利钠肽
作为第一个也是临床上应用最广泛的生物标记物，利钠肽系统中B型利钠肽(BNP)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)已成为诊断和评估心力衰竭必不可少的部分，无论是欧美指南还是2014年我国心力衰竭指南都肯定了其价值并就其具体应用进行了细致推荐。具体来说，利钠肽的价值主要有以下几个方面：
1、心力衰竭的诊断
利钠肽是目前心力衰竭诊断最重要的生物标记物。Breathing Not Properly研究显示，因呼吸困难急诊就诊的患者中，以BNP 100 pg/ml为界值诊断心力衰竭的敏感度为90%、特异度为76%。PRIDE研究中，心力衰竭患者NT-proBNP水平显著高于非心力衰竭呼吸困难患者，且与心力衰竭严重程度相关。
2014年中国心力衰竭指南推荐利钠肽检测用于因呼吸困难而疑为心力衰竭患者的诊断和鉴别诊断。2016欧洲心力衰竭指南界定了急性心力衰竭和慢性心力衰竭的排除标准，急性心力衰竭的切点为NT-proBNP 300 pg/ml和BNP 100 pg/ml，慢性心力衰竭的切点为NT-proBNP 125 pg/ml和BNP 35 pg/ml，其中慢性心力衰竭利钠肽诊断的敏感性和特异性相对低一些。
利钠肽临床应用中需注意以下几个问题：
(1)多种因素影响利钠肽水平(表1)，诊断急性心力衰竭时NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能情况进行分层。50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度>450 pg/ml，50岁以上>900 pg/ml，75岁以上>1 800 pg/ml，肾功能不全(肾小球滤过率<60 ml/min)时应>1 200 pg/ml；
(2)当利钠肽高于排除诊断界值而低于诊断界值时(即位于灰区)有心力衰竭可能，尤其是射血分数保留心力衰竭(HFpEF)，Ⅰ-Preserve研究发现，HFpEF患者利钠肽升高但程度不及射血分数降低心力衰竭(HFrEF)。同时，还需考虑引起利钠肽升高的其他疾病如心房颤动、肺栓塞、败血症和急性呼吸窘迫综合征等。凡是参与促进神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素和甲状腺素等，都会引起BNP/NT-proBNP水平升高；
(3)新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂能够给HFrEF患者带来获益。使用含有脑啡肽酶抑制剂的药物治疗心力衰竭时，由于BNP是脑啡肽酶的作用底物，脑啡肽酶抑制剂使BNP降解减少，BNP水平也会升高，检测的BNP水平反映的是药物的代谢活动和心功能的双重结果，而NT-proBNP并不受影响，可以真实反映患者的心力衰竭严重程度和辅助预后评估；
(4)BNP/NT-proBNP升高不显著的原因包括乳头肌断裂引起急性二尖瓣脱垂和心包压塞；急性心力衰竭临床症状出现的超早期(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP短时间内达不到最高水平；慢性稳定性心力衰竭患者BNP可<100 ng/L；利钠肽与体质指数呈反比，尤其BMI>30 kg/m2时；
(5)BNP和NT-proBNP二者之间也不具有转换关系，不同实验室化验结果相互之间不具可比性。
表1 血浆利钠肽升高的常见原因
2、 预后评估
心力衰竭患者再入院率高，死亡率高。OPTIMIZE-HF注册研究发现，急性心力衰竭住院患者90 d死亡率达到8.6%。大约1/3的患者出院90 d内再入院。因此，判断心力衰竭的严重程度和预后，找出高危患者给予积极干预十分重要。利钠肽可作为预测心力衰竭转归的生物标记物。治疗启动时的BNP水平与短期和长期预后密切相关。
ADHERE研究中，急性心力衰竭患者入院时的BNP水平与院内死亡率线性相关，BNP第25百分位时住院死亡率1.9%，第75百分位时则上升到6%。
PRIDE研究显示，NT-proBNP>986 pg/ml是1年死亡的强预测因子(95%CI：1.64～5.06，P<0.001)。住院治疗期间利钠肽降幅<30%、不降低甚至升高，均提示患者死亡及再入院风险增加。出院前BNP水平能较好地预测出院1年内死亡或再入院。慢性心力衰竭患者BNP每增加100 pg/ml，死亡相对风险增加35%(95%CI：22%～49%，P＝0.096)。无论是HFrEF还是HFpEF，治疗前高利钠肽水平均提示不良预后，治疗后下降的程度越大，提示可能预后较好。
因此，利钠肽可用于评估急性和慢性心力衰竭的严重程度和预后。在治疗中应动态观察利钠肽变化，2017年美国心力衰竭指南更新指出，不仅测量入院时的利钠肽，出院前复查利钠肽水平有助于判断预后，可以帮助临床确定最佳出院时机、指导出院后的随访安排等。
3、指导治疗
动态监测利钠肽指导心力衰竭治疗尚存争议。TIME-CHF研究显示，相较依据症状调整治疗，NT-proBNP指导治疗未能改善18个月时的无住院生存率和生活质量[10]。而PROTECT研究依据单中心数据发现，以NT-proBNP指导左心室收缩功能下降心力衰竭患者的出院后治疗，能改善生活质量和减少心血管事件。
故建议对急性失代偿的住院心力衰竭患者，在临床病情综合判断的基础上，监测包括基线(发作/住院时)和病情稳定(出院前)两个时间点的水平；患者病情变化或极度危重，又缺乏血流动力学监测，也可监测利钠肽水平。
急性HFrEF治疗后利钠肽较基线值明显下降，NT-proBNP较基线值降幅≥30%或绝对值<4 000 ng/L；BNP较基线值降幅>50%或绝对值<350～400 ng/L提示治疗有效。依据利钠肽水平调整治疗仍面临较多问题需要探索，如最佳利钠肽水平究竟是多少？应如何调整药物？另外，这种治疗方案意味着需要患者更频繁地就诊和接受血液化验，医疗花费相应增加，其卫生经济学效益尚不明确。
中段心房利钠肽前体(MR-proANP)是利钠肽系统中的另一种心力衰竭生物标记物，可作为ANP(半衰期短)的替代物。在BACH研究中，以MR-proANP>120 pmol/L为界值诊断心力衰竭的作用不劣于BNP>100 pg/ml，亚组分析显示对于BNP介于灰区、肾功能不全、肥胖、高龄的患者，MR-proANP诊断价值更高，BNP和MR-proANP的联合应用能进一步提高诊断。但同利钠肽一样，MR-proANP水平亦受到性别和心房颤动等合并症的影响。
心肌损伤标志物
心室压力增加导致心内膜下缺血等因素引起心肌损伤，心肌细胞损伤后胞内的一些物质释放入血，可作为反映损伤程度和评估预后的重要指标。其中最重要的是肌钙蛋白(cTn)。
心力衰竭的诊治过程中，cTn可用于诊断急性心肌梗死等心力衰竭的原发病，也可应用于心力衰竭的危险分层。在无心肌缺血的心力衰竭患者中，如果cTn水平持续升高则反映心肌细胞存在进行性损伤和坏死，提示预后差，死亡率和住院风险增加。cTn联合BNP测定能更好地预测心力衰竭患者的死亡风险增加。
2017美国心力衰竭指南推荐将二者联合用于对心力衰竭患者的危险分层。目前高敏cTnT的检测能有效提高灵敏度，研究显示慢性心力衰竭患者高敏cTnT升高，并与NT-proBNP呈正相关(r＝0.79，P<0.001)，高敏cTnT水平随纽约心功能分级、LVEF和水钠潴留严重程度加重而升高，对心力衰竭预后同样有意义。
心肌纤维化标志物
1、基质裂解素2(ST2)和可溶性ST2(sST2)
ST2是白细胞介素1受体家族一员，包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2，信号通路参与炎症反应、心肌肥厚和细胞外基质纤维化。循环中sST2的浓度不受年龄、体质指数或肾功能等因素的影响。sST2升高与心力衰竭不良预后相关。
经治疗后sST2下降的幅度亦可能帮助预测不良事件风险，急性心力衰竭治疗后sST2下降至少20%的患者预后改善更明显。国内外心力衰竭指南均推荐sST2作为危险分层和评估预后的生物标记物之一，在利钠肽之外提供额外的预后信息。鉴于sST2与心肌僵硬度增加和舒张功能下降相关，因此其与HFpEF的关系也值得关注。
2、半乳糖凝集素3(Gal-3)
Gal-3是半乳凝集素家族的重要成员，广泛分布于全身各个组织器官，作为重要的炎症介质在心肌重构中发挥作用，参与纤维母细胞增殖和胶原物质沉积。心力衰竭患者血清Gal-3水平显著升高，且无论是对于HFrEF还是HFpEF，Gal-3升高均与不良预后相关。出院时高水平的Gal-3提示心力衰竭再入院风险高。
我们的研究也提示，在住院心力衰竭患者中入院时Gal-3水平升高是出院后死亡和再入院的独立危险因素。与BNP相比，Gal-3的判断长期预后价值高于诊断心力衰竭的价值，2017美国心力衰竭指南也将Gal-3作为辅助心力衰竭危险分层的生化标记物之一。
3、生长分化因子15(GDF-15)
GDF-15是转化生长因子β超家族的一员，生理状态下在胎盘和前列腺高表达，在心脏等其他脏器几乎不表达。当发生心肌缺血和缺血再灌注损伤、心肌肥厚和心力衰竭时，GDF-15表达增加，具有抑制心肌肥厚和抗心力衰竭的作用，但其具体机制目前尚不清楚。
作为一种新的心力衰竭标记物，GDF-15升高与舒张末期内径增加和LVEF减少相关，对心力衰竭的预后判断具有价值。我们的研究也提示，在住院心力衰竭患者中入院时GDF-15水平升高是出院后死亡的独立危险因素。
炎性反应标志物
炎症反应广泛参与机体的各个生理病理过程，亦参与心力衰竭的发病。心血管疾病危险因素诱导机体产生大量炎性因子，既对心肌细胞产生直接损伤(如氧化应激和诱导细胞凋亡等)，也参与细胞外基质重构和纤维化，还通过激活神经内分泌系统加速心力衰竭发展。
炎症因子作为心力衰竭标记物的一个主要缺点在于缺乏特异性，临床上要注意甄别。已有大量试验证实C反应蛋白(CRP)能够反映心力衰竭的严重程度和预后。近年来研究显示，高敏CRP升高的心力衰竭患者死亡率更高、左心室收缩功能更差、生活质量更差，与心力衰竭的预后相关。
肾功能损伤标志物
心力衰竭作为一种全身性疾病，带来的血流动力学紊乱和神经内分泌系统异常激活常常导致肾脏损伤。心力衰竭治疗中的很多药物也以肾脏为靶器官或经肾脏排泄。部分心力衰竭患者合并肾功能不全，形成'心肾综合征'，并导致死亡率增加。因此早期发现和处理心力衰竭伴发肾损害十分重要。
1、 血清胱抑素C(Cys C)
Cys C是一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性标记物，较血肌酐和尿素更敏感，且不受性别、饮食、炎症、肿瘤和肝功能等因素的影响。Cys C亦参与炎症反应，促进氧化应激，介导心肌细胞损伤。
一项纳入4 384例患者的前瞻性研究显示，新发心力衰竭的几率随Cys C浓度升高而升高，是老年人心力衰竭发生的独立危险因素。Cys C还可作为临床判断肾功能状态和心力衰竭预后的指标，Cys C和NT-proBNP均升高的患者处于预后相对危险最高的状态。
2、中性粒细胞白明胶酶转运蛋白(NGAL)
NGAL是人脂质运载蛋白家族中的一员，既是肾缺血和毒性损伤的早期代谢产物，也是全身炎症及氧化应激的标记物。在GALLANT研究中，急性心力衰竭患者中30 d内发生再入院或全因死亡的血NGAL水平显著升高，是不良预后的独立预测因子。
未来研究方向
理想的心力衰竭生物标记物应具备以下特点：
检测经济方便；
与心脏病病理生理机制密切相关；
准确性稳定性重复性好；
提供常规临床检查之外的信息；
有助于临床治疗决策。
虽然近几十年来心力衰竭生物标记物的研究和临床应用有了长足进步，但目前单纯任何一个指标都不能满足作为理想心力衰竭生物标记物的所有要求。今后的发展方向是建立生物标记物的联合监测体系并进行前瞻性随访，识别出能够独立预测转归的标记物，同时将生物标记物应用于疗效监测和靶向治疗。HFpEF的诊断仍缺乏特异性的指标，寻找能反映舒张功能异常的生物标记物也是未来研究的热点之一。
总之，目前指南推荐将利钠肽检测用于急、慢性心力衰竭的诊断，用于心力衰竭的预防、预后评估和危险分层。在临床应用利钠肽时，应结合病史、症状、体征进行综合分析。今后的发展方向是建立生物标记物的联合监测体系用于心力衰竭患者的诊疗。
来源：柴坷, 王华. 心力衰竭诊疗中生物标记物的临床应用[J]. 中国心血管杂志, 2018, 23(1): 20-24.