内分泌疾病PRO｜2021Graves眼眶病临床的现状和进展（全文,M）** / 四六文摘

CK注：原发于@CK医学2021-08-26

内分泌疾病PRO｜2021Graves眼眶病临床的现状和进展（全文）**

CK原注：2016年 ETA/EUGOGO发布GO指南，对于GO的评估和治疗进行了规范，也为进一步GO的临床研究提供框架，关于此指南的中文全文可见公众号内链接：

指南共识 l 2016ETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**

由于GO开始有很好的客观判定框架，相关的临床研究大量涌现；尤其是近年免疫/肿瘤相关的靶向药物的进展，也同时带动GO治疗的重大进展；关于GO的一些进展，以往公众号内已有论述：

疾病导论系列 l 2020甲状腺相关眼/眶病（全文）**

基于这些进展，正式的指南更新在近期上线，很高兴看到的是，国内一些中心或学者的前瞻性临床研究被纳入其中，也提供很好的证据基础；而规范的前瞻性研究才可能得出相对稳定的经验输出，相信这一点在各指南的历次更新中也有所体现；GO是罕见病，设计良好的研究可能并不需要太多样本。

关于基于证据的2021版指南推荐更新和全文，可见近期公众号内链接：

本文内容侧重于原理和理解，希望成为临床工作中各指南的重要补充；

内分泌疾病PRO｜2021

Graves眼眶病临床

现状和进展

编/译：陈康

已有内容：

摘要

Graves眼/眶病(Graves orbitopathy)，也称为甲状腺眼病(thyroid eyedisease)或甲状腺相关眼眶病(thyroid-associatedorbitopathy)，可导致视觉障碍，容貌缺陷，对患者的生活质量（QOL）有很大负面影响。内分泌医生和眼科医生越来越意识到需要早期诊断和尽早专科治疗。治疗以糖皮质激素为主；然而停药后容易复发。此外，在> 60%的病例中，正常的眼眶解剖并未恢复，部分需要康复外科手术。临床试验表明，增加抗增殖药物(如霉酚酸酯或硫唑嘌呤)可显著防止类固醇停药后恶化。此外，靶向生物治疗也显示良好前景，包括：

可减少眼球突出的替妥木单抗（teprotumumab）、
减少炎症的利妥昔单抗(rituximab, anti- CD20)
对上述这两个参数都有有益作用的托珠单抗（tocilizumab，抗IL-6）。

其他策略，如眼眶放疗，在联合治疗中的作用因各研究结果不一致而受到质疑。Graves眼眶病的病理生理学也随着新的潜在治疗靶点的确定而得到修正。本文会再次概述Graves眼眶病机制，以及近期治疗研究进展（前一次概述可见公众号内链接：疾病导论系列 l 2020甲状腺相关眼/眶病（全文）**）。Graves眼眶病治疗领域会有越来越多的药物进入临床试验和最终用于临床，EUGOGO新指南将于今年正式更新（更新的可能内容可见公众号内链接：指南共识 l 2021甲状腺相关眼眶病（GO）：流程图更新（+CK证据复习）**），本文是对于前期工作（尤其是2016年ETA/EUGOGO指南以来，该指南中文版可见公众号内链接：指南共识 l 2016ETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**）的总结，作为一个预热；2021版本EUGOGO指南已经在路上......

概述

Graves眼眶病是罕见复杂的自身免疫性疾病，可导致严重致残（N. Engl. J.Med. 375, 1552–1565 (2016)），在眼部可导致眼眶畸形、复视甚至视力丧失（N. Engl. J. Med. 362, 726–738 (2010)）。因此，Graves眼眶病对患者存在很大幅面影响，尤其是：

生活质量（Am. J. Ophthalmol. 152, 483–490 (2011)）
心理健康（Clin. Endocrinol.(Oxf.) 63, 395–402(2005)）
社会经济地位（J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 145–152 (2013)）。

大多数Graves眼眶病患者(> 90%)患Graves病，其病理生理机制是促甲状腺素受体自身抗体(TSHRAbs，TRAb)引起的炎性自身免疫性疾病（Lancet 388, 906–918 (2016)）。

Graves病在世界各地都很常见。这种疾病主要影响30-50岁女性，总患病率为0.5%（Nat. Rev. Endocrinol. 14, 301–316 (2018)）。在基线时无Graves眼眶病（GO）的Graves病患者中约15%会发生GO，发生时间通常平均在3-6个月内。大约2%的GO患者会发展为中度至重度疾病（Orphanet J. Rare Dis. 12, 72 (2017)；Eur. J.Endocrinol. 178, 635–643(2018)）。

2018年的一项多中心前瞻性研究提出Graves病患者发生GO风险的预测评分，四个关键风险因素包括（Eur. J.Endocrinol. 178, 635–643 (2018).）：

基线时的眼部炎症
吸烟
甲状腺功能障碍持续时间
特别是TRAb滴度。

然而，该评分更大的价值在于阴性预测值高，即在确定治疗Graves病期间不会发展为GO的个体方面更有价值，但在预测哪些患者有发展为GO的风险时预测值较低（Eur. J. Endocrinol. 178, 635–643 (2018).）。

2009年10月，由80多个组织签署的《阿姆斯特丹宣言（Amsterdam Declaration）》（Thyroid 20, 245–246 (2010)）提出，可以通过预防措施大幅降低GO发病率和致残率，例如：

提醒患者注意GO早期症状
戒烟
避免在放射性碘后出现甲状腺功能减退
改善疾病早期获得专业诊治的机会。

在更好地理解GO的治疗和发病机制时，需要知晓大多数相关体征和症状是因为眼眶内容物扩张而导致。眼眶成纤维细胞是一系列自身免疫反应的靶标，这些反应共同诱导增殖、过度脂肪生成(通过成纤维细胞的分化形成新脂肪细胞)和细胞外基质的过度产生（N. Engl. J. Med. 362, 726–738 (2010)）。细胞外基质由糖胺聚糖组成（glycosaminoglycans ，GAGs），如硫酸软骨素，透明质酸，非硫酸化，但能吸收高达其重量1000倍的水（J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 1409–1413）。

糖皮质激素是目前治疗Graves眼病的主要药物；然而，该药物为何需要目前所知的高剂量才发挥效应，其背后的原理在很大程度上仍然无法解释，因此需要权衡利弊（Immunol. Endocr. Metab. Agents Med. Chem.11, 90–98(2011)）。虽然已知糖皮质激素可减轻炎症和减少白细胞，但其作用也可能包括对脂肪细胞的直接作用，如抑制眼眶脂肪细胞的“褐变（browning）”过程（Nucl.Receptor Res. 5, 101373 (2018)）。此外，研究表明，11β-羟基类固醇脱氢酶的表达也可能通过局部诱导脂肪生成在Graves眼病的发生和进展中起作用（J. Clin. Endocrinol.Metab. 95, 398–406 (2010)）。

在过去的十年里，在GO发病和治疗机制研究方面都有重要的进展，关于机制和相关靶向药物的重要进展可见公众号内内容链接：疾病导论系列 l 2020甲状腺相关眼/眶病（全文，M）**；期待未来有更大的突破

一、Graves眼病评估

由于GO的复杂发病机制，视觉功能和容貌外观都会受到影响；当前可使用几个经过验证的评分来评估该状况的不同组成部分(BOX 1)。目前两种主要的GO分类：

EUGOGO评分（Eur. J. Endocrinol. 158, 273–285 (2008)；见2016指南）：是欧洲最常用的分类
VISA评分（视力Vision、炎症Inflammation、斜视Strabismus、外观Appearance）（Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 22, 319–324 (2006).）：VISA是美国和加拿大最常用的分类

其他评分包括：

临床活动评分(CAS评分)（Clin.Endocrinol. (Oxf.) 47, 9–14 (1997).），侧重于炎症程度；
NOSPECS（Am. J.Ophthalmol. 68, 646–648(1969)），这是评估严重程度的有用标签；
评估炎症和视觉功能的眼病指数（Ophthalmopathy Index）（Clin.Endocrinol. (Oxf.) 38, 367–372 (1993)）。

BOX 1 经验证的关键GO活动和严重度评分

疾病活动度的评分

临床活动度评分（Clinical activity score，CAS）：

基于疼痛、发红和肿胀；
基线Cas评估总分为7分；
重复CAS评分总分为10分，除基线的7项外，在随访中还包括眼球突出、眼球运动和视觉敏锐度的变化。
Clin.Endocrinol. (Oxf.) 47, 9–14 (1997)

VISA-I评分

V视力、I炎症、S斜视、A外观(VISA))-I：VISA的炎症成分
基于眼睑水肿(眼睛内角(内眦)小的粉红色球状结节水肿)、球结膜水肿(结膜肿胀和水肿)、结膜发红、眼睑发红、眼睑水肿和眼球后(眼球后)疼痛
（Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 22, 319–324 (2006)）。

评估Graves眼病严重程度的客观评分

欧洲GO小组(EUGOGO)--GO基于严重程度是否威胁视力,Eur. Thyroid. J. 5, 9–26 (2016)

需要立即干预的：甲状腺功能障碍视神经病变（dysthyroidoptic neuropathy，DON）和/或角膜破裂、
中-重度GO：

活动期需要免疫抑制，非活动期需要手术干预
以下症状或体征通常会有一个或多个：眼睑挛缩> 2 mm、中度或重度软组织受累、突眼> 3 mm的持续性或非持续性复视)
轻度Graves眼病：

难以证明免疫抑制或手术治疗是合理；

轻度眼睑退缩< 2 mm、轻度软组织受累、眼球突出<3 mm、短暂性或无复视以及对润滑剂有反应的角膜暴露)

VISA-VSA——V视力、S斜视和A外观参数

视力(V)通过敏锐度、色觉和视野来评估
斜视(S)通过复视和运动受限来评估
外观(A)通过外观顾虑和眼睛暴露的证据来评估

眼病指数（Ophthalmopathyindex）——总分25分，包括以下不同证据（Clin. Endocrinol. (Oxf.) 38, 367–372 (1993)）

软组织炎症、
眼球突出、
睑裂、
复视、
角膜受累和
视神经病变。

NOSPECS：为以下单词的助记缩写（Am. J. Ophthalmol. 68, 646–648 (1969)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 44, 203–204 (1977)）

无症状和/或体征（N），
仅有体征（O），
软组织受累（S），
眼球突出（P），
眼外肌受累（E），
角膜受累（C），
视力丧失（S）。

Graves眼病生活质量(Graves Ophthalmopathy Quality ofLife，GOQOL)-由EUGOGO推出，这是一种疾病特异性生活质量评分，侧重于视觉功能和容貌视觉外观（见下表，Clin. Endocrinol. (Oxf.) 54, 391–398 (2001)；Br. J. Ophthalmol. 82, 773–779 (1998)；Psychol. Health Med 23, 1341–1355 (2018).）。

GOQoL（CK译本）

EUGOGO分类将Graves眼病严重程度分为：

威胁视力、
中-重度
轻度。

EUGOGO此分类的目的是方便研究新药物对严重程度、体征和症状以及临床活动的影响。此外，有效的EUGOGO生活质量问卷是评估受试药物疗效的另一个相关支柱。

EUGOGO为临床活动(CAS)和严重程度(Clinical Severity Score，CSS))分别引入了一个评分（Eur. Thyroid. J. 5, 9–26(2016)）。

CAS成分包括主观症状(疼痛)和炎症体征(肿胀和发红)。
CSS评估眼球突出度（exophthalmometer）或突眼度（proptosis values）、眼睑挛缩、复视等级和角膜受累程度。

更简单的VISA分类仅使用四种体征(视力、炎症、斜视或运动障碍和外观)，因此与EUGOGO CAS和CSS没有直接关系。两种分类的一对一直接比较尚无报告。因此，需要注意的是，EUGOGO和VISA不能等同或互换（J. Ophthalmol. 2015, 249125 (2015)）。当解释二者在临床试验中对治疗反应的评估时，这种区别尤其重要。

VISA分类中VISA-inflammation炎症(VISA-I)指数成分（Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 22,319–324 (2006），以及CAS（Clin.Endocrinol. (Oxf.) 47, 9–14(1997)）反映疾病活动；

以下指数或量表均可用于评估包括眼部畸形和视觉功能障碍在内的严重程度，而这些分数的相对优势可见既往文献（J. Ophthalmol. 2015, 249125 (2015)）：

EUGOGO（Eur. J.Endocrinol. 158, 273–285(2008)；Thyroid 18, 333–346(2008)）、
NOSPECS（Am. J.Ophthalmol. 68, 646–648 (1969)；J. Clin.Endocrinol. Metab. 44, 203–204(1977).）、
VISA-VSA量表（OphthalmicPlast. Reconstr. Surg. 22, 319–324(2006）
眼病指数（Ophthalmopathy Index）（Clin.Endocrinol. (Oxf.) 38, 367–372(1993)）

EUGOGO患者报告结局（EUGOGO patient-reported outcomes）也用于评估GO对患者生活质量的影响。国际公认的疾病特异性GO生活质量问卷（disease-specific Graves orbitopathy Quality of Life）是视觉功能和美容视觉外观有效性结局指标（Clin. Endocrinol. (Oxf.) 54, 391–398 (2001)；Br. J. Ophthalmol. 82, 773–779 (1998)）。现在有证据表明，外表对焦虑和抑郁的负面影响比视觉功能更显著（Psychol. Health Med 23, 1341–1355(2018)）。2018年的试验(Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309 (2018)；Lancet. Diabetes Endocrinol.6, 287–298 (2018))使用了基于复视评分、眼球运动范围和眼球突出程度等几个因素的其他综合主要结局评分。与在大量试验中得到验证的CAS相比，尽管VISA评分易于记录，但迄今为止尚未应用于前瞻性随机试验。对这两种评估进行一对一的比较是值得的，也是有保证的。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO针对性评估的建议：

Graves眼眶病(GO)的临床活动和严重程度推荐根据标准进行标准化评估：

GO应分为活动或非活动、
分为轻度、中-重度或视力威胁，
应包括通过EUGOGO疾病特异性GO-QoL问卷对生活质量(QoL)的评估

早期识别Graves眼眶病

临床社区对GO认识的提高和早期诊断提高了转诊到专家中心的及时性和适当性（Br. J. Ophthalmol. 99, 1531–1535 (2015)）。为响应阿姆斯特丹宣言（AmsterdamDeclaration），甲状腺眼病阿姆斯特丹宣言实施小组英国团队（the Thyroid EyeDisease Amsterdam Declaration Implementation Group UK，TEAMeD)）的方法已开发出来供内分泌学家使用（British Thyroid Foundation. TEAMeD-5,http://www.btf- thyroid.org/TEAMeD-5 (2018)）。这种方法可用于早期发现Graves眼病，改善患者的预后。BOX 2显示团队合作的五个步骤。

BOX2 团队合作的五步方法

（BritishThyroid Foundation. TEAMeD-5,

http:// www.btf-thyroid.org/TEAMeD-5 (2018)）

准确诊断Graves病(检测TSH受体抗体)
每次就诊时筛查所有Graves病患者的GO
提醒所有患有Graves病的患者注意GO风险
预防GO——鼓励戒烟，迅速达到并维持甲状腺功能正常，避免活跃的GO进行放射性碘(RAI)，避免在RAI后出现甲状腺功能减退
尽早将中度和/或重度GO转介到多学科专家诊所

由于80%以上的GO病例是在甲状腺毒症诊断的同时或之后出现的（ActaEndocrinol. 120, 473–478(1989)），因此针对内分泌医生的研究应能在大多数GO病例中及早发现病情和/或采取预防措施。

注：2021年EUGOGO指南更新关于促进GO早期转诊的建议：

推荐基层医生、全科医生、全科内科医生和专科医生应将以下情况患者转诊到甲状腺-眼科联合诊所或提供内分泌和眼科专业知识的专门中心，因为这将提供准确和及时的诊断，以改善预后和生活质量：

明显GO
有恶化风险的轻度病例，包括：

临床活动GO

吸烟者

严重/不稳定甲亢

高血清促甲状腺素受体抗体[TSHR-Ab]滴度者

二、GO治疗和管理

戒烟

简单的医疗管理策略如戒烟，可以有效地限制疾病。临床中需要了解吸烟可能对疾病自然病程和临床治疗效果产生重大影响，因此，戒烟依从性也可能影响治疗决策。

临床医生应强烈建议和鼓励Graves病伴GO患者戒烟。吸烟是GO的主要危险因素，因为与GO发生和进展相关[J. Endocrinol. Invest. 12, 733–737 (1989).; Clin. Endocrinol. (Oxf.) 79, 145–151 (2013)]，并且与严重程度的增加有关[Jama 269, 479–482 (1993)]。此外，吸烟对GO免疫抑制治疗的疗效有负面影响[Ann.Intern. Med. 129, 632–635 (1998); Br. J.Ophthalmol. 87, 773–776 (2003)]，戒烟可以改善GO的预后[Clin. Endocrinol. (Oxf.) 45, 477–481 (1996)]。

香烟烟雾成分可能诱导脂肪生成和糖胺聚糖的合成，这一点在体外GO模型中证实；然而，还需要进一步的证据在体内试验（动物试验）检验该假设[J. Clin. Endocrinol. Metab.92, 59–64 (2007)]。未治疗的GO患者吸烟似乎与眼外肌体积增加有关，但与眼眶脂肪体积无关[Thyroid21, 177–181 (2011)]。尼古丁可诱导促炎细胞因子的释放，而电子烟是否会对Graves眼病产生一定程度的负面影响仍有待阐明[J. Clin. Endocrinol. Metab.92, 59–64 (2007)]。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO针对性戒烟的建议：

敦促所有Graves甲亢者，无论是否有GO，都不要吸烟；

恢复正常的甲状腺功能

甲状腺功能恢复正常和维持至关重要，因为甲状腺功能亢进和甲状腺机能减退都对GO有负面影响[Eur. Thyroid. J. 5, 9–26(2016)]。在甲亢的三种治疗策略(抗甲状腺药物、手术和放射性碘)中，抗甲状腺药物和手术不影响GO的自然病程(恢复正常甲状腺功能过程中)，而放射性碘治疗增加发生或加重GO的风险，但这种风险可以通过伴随的类固醇治疗减轻[J. Clin. Endocrinol. Metab.96, 592–599 (2011)]。需要指出的一点，许多使用抗甲状腺药物的临床医生会选择“阻断和替代”治疗来优化Graves眼病的甲状腺状态，当前尚无相关证据。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO患者甲功的建议：

所有GO患者应迅速恢复并稳定维持甲状腺功能正常

Graves眼眶病的药物/放射治疗

硒补充

硒补充剂属于简单的医疗管理策略，但可能有效地限制疾病；补硒(每天两次，每次100ug)已被证明在治疗期间以及6个月的随访期间对稳定轻度GO有效[N. Engl. J. Med. 364, 1920–1931 (2011)，证据见下图]；然而，其他关于补硒在预防GO方面的数据仍需时日。虽然广泛使用，但缺乏证据表明在中-重度GO或非活动性疾病患者中使用硒补充剂的益处；由于在此两类GO中可能硒补充难以发挥主要治疗作用，因此单独用于治疗的可能性较小，但用于联合辅助治疗可能需要较大的样本。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO患者补充硒的建议：

对于新近发病的轻度伴活动性GO患者，应给予6个月的补硒，因为补硒可改善眼部表现和生活质量，通常可防止GO进展为更严重的形式

局部治疗-眼部润滑剂

在长时间的视觉任务(如阅读或使用视觉显示装置)中，眼部润滑剂和主动闭眼将减轻症状并防止角膜损伤。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO患者局部治疗的建议：

所有GO患者应在其疾病过程中的任何时候都用人工泪液进行广泛的局部治疗，除非角膜暴露需要超出眼用凝胶或软膏的保护，尤其是在夜间

糖皮质激素

糖皮质激素是治疗活动性疾病的主要药物，但显然需要确定新的治疗策略。最近的随机临床试验表明，每周静脉注射甲基强的松龙，开始剂量为每周0.5克，持续6周，然后每周0.25g，再持续6周(累积剂量为4.5g)，似乎可以优化疗效和副作用之间的平衡，并且与口服高剂量糖皮质激素相比，不良事件更少[Eur.Thyroid. J. 5, 9–26 (2016)]。高于4.5g累积剂量和超过每周一次的频率可用于严重或威胁视力的疾病；然而，考虑到活动性疾病可能持续1-2年，且糖皮质激素停药时复发经常发生，降低复发率和优化最终结局似乎需要联合当前的其他治疗。表1总结了其他主要的治疗药物（见后）。（ J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 3562–3567 (2001).; J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 5234–5240 (2005); Endocr. Rev. 21, 168–199 (2000); J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 4454–4463(2012)）

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO患者全身和局部糖皮质激素治疗方法建议

静脉注射糖皮质激素的累积剂量

每个周期静脉注射(iv)糖皮质激素的累积剂量不应超过8.0g；
GO患者不应给予静脉注射糖皮质激素的情况包括：

有近期病毒性肝炎、

明显肝功能障碍、

严重心血管疾病并发症、

未控制的高血压证据
在开始治疗之前，糖尿病应该得到很好的控制。
强烈推荐仅在管理潜在严重不良事件的有经验的中心应用这种治疗

累积和单剂量静脉注射糖皮质激素：中等剂量方案

在大多数中重度并活动性GO病例中，应使用中等剂量方案；
中等剂量IV糖皮质激素：起始剂量为0.5 g IV甲基强的松龙，每周一次，持续6周，随后为0.25 g，每周一次，持续6周，累积剂量为4.5 g。

累积和单剂量静脉注射糖皮质激素：高剂量方案

高剂量方案：起始剂量为0.75g 静脉注射甲基强的松龙，每周一次，持续六周，随后为0.5g，每周一次，持续六周，累积剂量为7.5g，
高剂量方案应保留给中重度伴活跃GO谱内的更严重病例，如：

持续/不稳定复视、

严重突眼、

严重软组织病理或受累

糖皮质激素停药

临床医生应监测接受糖皮质激素治疗的每个患者对治疗和不良事件的反应；
当药物引起的副作用大于益处时，临床医生应考虑停用糖皮质激素治疗，转而采用另一种方式，或密切监测

局部注射曲安奈德

当全身糖皮质激素绝对禁用时，可考虑局部结膜下/眼周注射醋酸曲安奈德

治疗试验的重要更新-硫唑嘌呤和霉酚酸酯

2018年有两项非常重要的试验确定了抗增殖治疗(硫唑嘌呤和霉酚酸酯)具有改善预后的作用，而霉酚酸酯与明显较少的不良事件相关[Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309 (2018); Lancet. Diabetes Endocrinol. 6,287–298 (2018) ]：

CIRTED研究：甲状腺眼病免疫抑制与放射治疗联合研究（the Combined Immunosuppression and Radiotherapy in Thyroid Eye Disease），例数 = 126
MINGO试验：EUGOGO领导，霉酚酸酯加甲基强的松龙与单独甲基强的松龙治疗活动期、中度至重度Graves眼病（Mycophenolate plus Methylprednisolone versus Methylprednisolonealone in active, moderate to-severe Graves’ orbitopathy），例数 = 164

特别是，由EUGOGO领导的大型MINGO试验表明，在改善和持续反应方面，静脉类固醇与非类固醇抗增殖药物结合有潜在优势[Lancet.Diabetes Endocrinol. 6, 287–298(2018)]。

中国的一项大型(n = 174)随机试验证实这一发现，该试验还报告了霉酚酸酯的有益作用[Clin. Endocrinol. (Oxf.) 86,247–255 (2017)]。然而，在两项研究中，霉酚酸酯对眼球突出和/或复视没有临床相关的影响[Clin.Endocrinol. (Oxf.) 86, 247–255(2017); Lancet. Diabetes Endocrinol. 6, 287–298(2018)]。此外，免疫抑制治疗停止后，通常需要进行康复外科手术。关于CIRTED试验[Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309(2018).]，尽管事后分析显示类固醇和硫唑嘌呤联合使用有潜在的有益效果，但得出明确的结论受到大量未完成试验受试者的限制。126名试验参与者中有103人(81.2%)提供了结果数据，但仅84人(66.6%)完成了放射治疗或假放射治疗的分配治疗，只有57人(45.2%)继续服用硫唑嘌呤或安慰剂至48周(因此，与硫唑嘌呤相比，退出者对放射治疗的影响较小，因为大多数人在退出前接受了放射治疗)。20世纪80年代的研究表明，硫唑嘌呤可能具有与环孢菌素类似的获益[N. Engl. J. Med. 321, 1353–1359 (1989).]，环孢菌素随后被广泛用于中度至重度疾病。GO初始管理的当前指南总结于图1[Eur.Thyroid. J. 5, 9–26 (2016); Eur. Thyroid.J. 7, 167–186 (2018)]。

注：2021年EUGOGO指南更新关于硫唑嘌呤和霉酚酸酯

硫唑嘌呤（Azathioprine）

可以考虑将硫唑嘌呤作为二线和减少糖皮质激素剂量药物与口服糖皮质激素联合使用

霉酚酸酯（Mycophenolate）

霉酚酸酯在中重度和活动性GO患者中具有积极的疗效/安全性，无论是作为单药治疗还是与静脉注射糖皮质激素联合使用

静脉糖皮质激素联合霉酚酸酯

静脉注射甲基强的松龙联合口服吗替麦考酚钠(mycophenolate sodium，或mofetil霉酚酸酯)代表中重度伴活动性GO的一线治疗

图1 推荐的GO管理流程

在2016年ETA-GO管理指南基础上修改，并将上文中建议也纳入[Eur. Thyroid. J. 5, 9–26 (2016)]。值得注意的是，霉酚酸酯可以以霉酚酸酯或霉酚酸钠的形式给药，后者在患者中具有更高的耐受性。

注：2021年EUGOGO指南更新关于中-重度/活动性GO流程推荐

当前治疗GO的目的和方法

治疗GO手段见BOX 3，治疗的目的是抑制眼眶炎症，减少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周软组织随后的组织重塑[lancet.Diabetes & Endocrinol. 5, 134–142(2017); Horm. Metab. Res. 47, 779–788(2015)]。传统上，糖皮质激素是活动性疾病的首选治疗方法。如蛋白质组学研究所示[J.Clin. Endocrinol. Metab. 100, E1523–E1530(2015)]，甲基强的松龙抑制关键病理因素，包括前列腺素分泌、成纤维细胞活性和糖胺聚糖GAG产生[J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 320–332 (2011)]，以及眼眶组织中促炎蛋白的表达。此外，大剂量甲基强的松龙减少循环树突状细胞的数量，降低TSHRAb水平[J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 5234–5240 (2005)]，这在驱动Graves眼病的活动和严重程度方面起着关键作用。

BOX 3 用于治疗Graves眼病的治疗

免疫抑制剂和免疫调节剂[N.Engl. J. Med. 375, 1552–1565 (2016); N. Engl. J. Med. 362, 726–738 (2010).; lancet.Diabetes & Endocrinol. 5, 134–142 (2017); Am. J. Ophthalmol. 195, 181–190 (2018); Expert. Rev. Clin. Immunol. 13,623–633 (2017)]

糖皮质激素
眼眶放射治疗
霉酚酸酯
环孢菌素
替妥木单抗（teprotumumab）
利妥昔单抗
托珠单抗（tocilizumab）
新兴生物制剂，如belimumab

医用非免疫抑制剂[N.Engl. J. Med. 364, 1920–1931 (2011)]

外科[N.Engl. J. Med. 362, 726–738 (2010); Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 34,S75–S84 (2018)]

眼眶骨减压
斜视手术
眼睑手术，包括眼睑成形术或其他整形手术

放疗相关临床研究

在GO中使用局部低剂量(10 Gy)眼眶放射治疗，较少产生的辐射诱导的短期和长期副作用[J. Clin.Endocrinol. Metab. 85, 102–108(2000)]，但其使用仍有争议。

在包括轻度或中-重度GO患者的随机试验中[J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 15–20 (2004); Lancet 342, 949–954 (1993)]，放疗作为单一治疗相当于口服泼尼松龙[Lancet 342, 949–954 (1993)]，明显优于假照射 (P = 0.02) [J.Clin. Endocrinol. Metab. 89, 15–20(2004)]。
一项低剂量(10 Gy)与高剂量(20 Gy)放射治疗中重度Graves眼病的随机试验表明，低剂量放射治疗至少与高剂量治疗一样有效，且耐受性更好[J. Clin.Endocrinol. Metab. 85, 102–108(2000); J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2327–2328(2001)]。在这项三臂研究中，持续20周的低剂量治疗是患者的首选治疗方法[Lancet 342, 949–954(1993)]。
2001年的一项试验显示，与假放射治疗相比，放射治疗的益处不太明显，并产生了相互矛盾的结果，这可能是由于该试验的固有设计，包括纳入治疗的病例超出活动性期，或非随机或隐蔽的研究设计[Ophthalmology108, 1523–1534 (2001)]。
CIRTED研究特别关注患有活动性疾病的受试者，包括一项为期2周的类固醇反应试验，并显示在高剂量口服糖皮质激素中加入眼眶放射治疗没有额外的益处[LancetDiabetes Endocrinol 6, 299–309(2018)]。

迄今为止，还没有关于放疗加静脉注射糖皮质激素作为标准方案的随机试验的报告[Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309(2018); Ophthalmology 108, 1523–1534(2001)]。然而，正如Mourits等人的双盲试验[Lancet 355, 1505–1509(2000)]和2016欧洲甲状腺协会指南[Eur. Thyroid. J. 5, 9–26(2016)]中推荐的其他几项随机试验所示[J.Clin. Endocrinol. Metab. 89, 15–20(2004); Lancet 342, 949–954(1993)]，放疗可能对复视和运动障碍患者起作用。在2018年的一篇综述中[Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 34, S98–S104 (2018)]，作者提出眼眶放疗可能有助于加强高剂量类固醇导致疾病非活性化的机制。然而，在CIRTED试验中[Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309 (2018)]，高剂量口服类固醇缺乏额外的疗效，这表明放疗不应常规与高剂量类固醇联合使用。应该注意的是，CIRTED并没有像以前的指南所建议的那样[Thyroid 18, 333–346 (2008)]，得到患活动性和/或严重眼病以及肌肉运动障碍和/或复视的患者中单独使用放射治疗的益处。CIRTED研究也没有直接回答放疗是否会给接受脉冲静脉类固醇治疗的患者带来额外获益的问题，但这似乎不太可能，因为在CIRTED中口服给药期间给予较少量的类固醇没有额外获益。

注：2021年EUGOGO指南更新关于GO患者眼眶放射治疗的推荐

眼眶放射治疗被认为可用于治疗中重度伴活动性GO，与糖皮质激素联合使用，尤其是在复视和/或眼外肌运动受限的情况下

Graves眼眶病的外科治疗

尽管药物治疗取得进步，外科手术在治疗GO中仍发挥着重要作用。在对视力有直接风险(视神经病变)的疾病急性期需要手术。当视神经进入眼眶时，它容易受到压迫和血管损伤，在眼眶中，周围眼外肌的挤压是重要原因。3-5%的患者出现视神经压迫[Eye (Lond.) 27, 308–319(2013)]，连续2周静脉注射高剂量(750mg/d，每周3天)类固醇后视神经病变无反应的病例需要进行眼眶减压[Eur. Thyroid. J. 5, 9–26 (2016)]。大多数手术都是康复性的(BOX 4)。

BOX 4 |康复外科

根据眼眶变化的性质，有多种外科手术可用于治疗GO。

如果（突眼）投影小于5毫米，侧壁减压是矫正突眼的首选方法。
持续性复视往往需要斜视手术（squint surgeru）。手术目标是在原位和向下凝视时保持双眼单视，这意味着患者在其他凝视方向通常会有残余复视[Strabismus 25, 67–72 (2017);]。
最后，可以进行眼睑成形术（blepharoplasty）、眼睑降低（lid lowering）、面中部提升（midfacelifting）和眉毛脂肪垫减少（brow fat pad reduction）等形式的眼睑手术，以去除眼袋和收紧皮肤。
上眼睑退缩也可以通过提睑肌后缩手术解决（levator recessionsurgery）[Br. J. Ophthalmol.83, 81–84 (1999)]。

注：2021年EUGOGO指南更新关于外科治疗的推荐主要用于威胁视力GO

视神经病变应用高单剂量静脉注射甲强龙，如果1-2周内无反应或反应差，应进行紧急眼眶减压。
近期眼球半脱位应尽快行眼眶减压术
严重的角膜暴露应立即进行药物治疗或通过逐渐增加侵入性的手术来治疗，以避免进展为角膜破裂；
角膜破裂应立即手术解决

三、近期新（药物或治疗方法）临床试验

及机制见解

表1总结了关键的临床试验，强调在Graves眼病的发病机制中改变不同途径的可变效应。这些途径总结在图2。自2015年以来，GO所用药物的剂量和监测要求汇总见表2；由于一些新方法纳入到新指南中，这些药物的典型剂量和副作用的监测需要了解。

表1 | 2015年以来的主要临床试验总结

EUGOGO：欧洲GO小组（European Group of Graves’ Orbitopathy）；GO，甲状腺眼眶病；IV，静脉注射；N，参加人数。

利妥昔单抗相关试验的差异可能与利妥昔单抗仅对早期活动性疾病有效有关。

表2 药剂剂量和关键监控要求总结

FBC,，全血细胞技术（血象）；LFT, 肝功能检测

图2 Graves眼病潜在治疗靶点概述

GO的疾病机制用虚线表示。现有的和新的候选治疗药物用蓝色方框和实线表示(关于作用机制的进一步信息，见表2)。潜在的治疗靶点包括：

雷帕霉素(mTOR)的机制靶点，通过雷帕霉素的抑制[Clin. Endocrinol. Metab. 99, E1183–E1190(2014)]
FOXOs，通过盐酸三氟拉嗪(trifluoperazinehydrochloride，TFP)的治疗[J.Clin. Endocrinol. Metab. 101, 114–122 (2016)]。

HA，透明质酸（hyaluronic acid）；IGF1，胰岛素样生长因子1；IGFR，胰岛素样生长因子受体；MMF，霉酚酸酯；OAT，眼眶脂肪组织；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；PKA，蛋白激酶A；过氧化物酶体增殖物激活受体γ；SM，小分子；TBAB，促甲状腺激素受体阻断抗体；TH17细胞，17型T辅助细胞；TMB，泰珀图马布；肿瘤坏死因子；TRAb、TSH受体自身抗体；TSH，促甲状腺素；TSHR，促甲状腺激素受体。

霉酚酸酯（Mycophenolate）

霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)与糖皮质激素联合使用常用于防止同种异体移植物排斥[Ann. NY Acad. Sci. 685, 309–329 (1993)]。MMF实质上抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞对有丝分裂和同种特异性刺激的增殖反应以及B淋巴细胞的抗体形成[Transplant.Proc. 34, 2863–2866 (2002)]。此外，还能防止与内皮细胞间粘附有关的淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，并抑制白细胞向炎症部位的募集[J.Endocrinol. Invest. 39, 687–694(2016); Ann. NY Acad. Sci. 685, 309–329(1993); Brain, Behav. Immun. 75, 84–93(2019)]。MMF还潜在地调节炎症组织中浸润的活化淋巴细胞的趋化性[Ann. NYAcad. Sci. 685, 309–329 (1993)]；而2019年的数据也表明，MMF可以在非淋巴细胞中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和雷帕霉素(mTOR)途径的机械靶点水平发挥作用，提供了一种直接影响眼眶成纤维细胞的机制[Brain,Behav. Immun. 75, 84–93 (2019)](图2).

在2017年和2018年，两项研究对霉酚酸酯和类固醇进行了前瞻性随机试验[Lancet.Diabetes Endocrinol. 6, 287–298(2018); Clin. Endocrinol. (Oxf.) 86, 247–255(2017).]。2017年来自中国的研究 (作者在其中测试了MMF)中，报告了CAS、复视和眼球突出的改善，但该实验并没有观察者设盲（observer masked）[Clin.Endocrinol. (Oxf.) 86, 247–255(2017).]。

而观察者设盲的欧洲研究30(其中作者研究了霉酚酸钠)揭示了霉酚酸钠的额外获益。此试验显示[Lancet.Diabetes Endocrinol. 6, 287–298 (2018)]，与单独静脉注射糖皮质激素治疗组相比，接受联合治疗组在第24周(干预结束)和第36周(3个月随访)的总体眼部改善方面的事后分析结果更好。然而，作者也报道了两组复发的程度相同。在联合治疗组(类固醇+霉酚酸钠)中发现了额外的益处。具体而言，联合治疗组在第24周(P = 0.03)和第36周(P = 0.02)的整体眼部改善、第12周的CAS改善(P = 0.04)、第36周的向下凝视(向下注视时的眼部肌肉运动) 减少(P = 0.009)、第36周的眼睑肿胀(P = 0.027)和第36周的泪阜肿胀(P = 0.030)方面观察到更好的结果。

硫唑嘌呤（Azathioprine）

硫唑嘌呤是一种抗增殖剂，其作用模式与霉酚酸酯相似。虽然有报道单一治疗对治疗GO无效[Acta Endocrinol. 122, 8–12 (1990).]，但它可能是类固醇治疗的潜在辅助药物，并且像MMF一样，可能直接作用于前脂肪细胞的信号通路。CIRTED试验的数据确定了硫唑嘌呤在类固醇停药后减少Graves眼病复发方面的潜在益处，但其耐受性不如MMF[Lancet Diabetes Endocrinol 6, 299–309(2018)]。重要的是，在CIRTED试验中，被分配给硫唑嘌呤的受试者有66%未完成48周的治疗，而分配给安慰剂的参与者这个数字是45% [Lancet. Diabetes Endocrinol. 6, 287–298 (2018)]。然而，大多数患者确实返回进行审查(82%)，在组间返回者中没有基线偏差，勉强增强了研究的有效性。

尽管依从率低，即使在意向性治疗分析中，硫唑嘌呤治疗患者的改善优势比的点估计值也很大(2.56，95%CI 0.98-6.66；P = 0.054)。在一项敏感性分析中，将试验期间退出的患者被记录为不利的结果，而无论他们在48周时的状态如何，硫唑嘌呤治疗效果得到增强(OR 3.65，95%CI 1.34-9.86；P = 0.011)。此外，在对完成分配治疗的患者的事后分析中，改善的优势比非常大(6.83，1.66–28.1；P =0.008)。与安慰剂相比，GO生活质量问卷没有观察到显著改善；主要的好处是减少类固醇停药后的复发率。因此，这些发现与硫唑嘌呤作为类固醇撤药的替代药物的作用一致。由于CIRTED试验使用口服而不是静脉注射糖皮质激素[Lancet Diabetes Endocrinol6, 299–309(2018)]，因此也不能对硫唑嘌呤联合静脉注射糖皮质激素的作用得出结论。

综上所述，根据耐受性和可能的疗效，数据表明MMF应该是GO的首选抗增殖剂。

注：2021年EUGOGO指南更新的推荐

可以考虑将硫唑嘌呤作为二线和减少糖皮质激素剂量药物与口服糖皮质激素联合使用

Teprotumumab（替妥木单抗）。

Teprotumumab是一种重组的、完全人的IgG1亚类单克隆抗体。这种单克隆抗体以高亲和力与胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)结合，作为一种药理学功能抑制剂，通过其内源性配体(IGF1和IGF2)阻断IGF1R的激活，并引起受体的内化。替妥木单抗导致IGF1R信号完全关闭，而没有显示出功能性激动活性。

原理上预计IGF1R的阻断对活动性(炎性)GO有显著益处。据报道，GO是由眼眶成纤维细胞的自身免疫激活触发和驱动的，该自身免疫激活是通过IGF1R依赖性机制发出信号的具有受体激动剂特性的自身抗体引起(图2;稍后会更详细地讨论；[J. Immunol. 170, 6348–6354 (2003)])。特别是，通过自身抗体激活眼眶成纤维细胞刺激化学细胞因子的释放，促进T细胞渗入眼眶组织[Best. Pract. Clin. Endocrinol. Metab. 26, 291–302 (2012).]。这种浸润引发局部炎症反应，结合自身免疫驱动因素，导致成纤维细胞增殖和分化、组织扩张、细胞外基质增加、水肿和眼眶组织广泛重塑[Endocr.Rev. 40, 236–267 (2016); J. Immunol. 170,6348–6354 (2003); N. Engl. J. Med. 376, 1748–1761 (2017)](图2). 因此，替妥木单抗将完全阻断这些病理生理反应。与此相一致，替妥木单抗对Graves眼病的主要影响似乎是显著降低眼球突出和CAS，包括改善复视[N. Engl. J. Med. 376, 1748–1761 (2017)]。

到目前为止，替妥木单抗的表现非常有前景，也促进其在部分地区快速进入进出临床，其后续的效用也值得进一步关注。

注：2021年EUGOGO指南更新的推荐

非常有前途的药物，可显著减少眼球突出、复视和改善生活质量。
因为长期数据、可用性、可负担性、成本和后续康复手术的需求尚待确定，当前推荐二线选择

利妥昔单抗（Rituximab）

利妥昔单抗是一种针对CD20的单克隆抗体，CD20仅由B细胞表达，从前B细胞阶段到成熟和记忆B细胞阶段都存在，但不出现在最终产生抗体的浆细胞上[Ann. Oncol. 10, 655–661 (1999).]。2015年，两项临床试验报告了矛盾的结果[J.Clin. Endocrinol. Metab. 100, 432–441(2015); J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 422–431(2015)]--与安慰剂相比，一项试验没有益处；然而，与其他静脉注射类固醇的患者相比，CAS有显著改善(P = 0.006)。对数据的重新分析表明，利妥昔单抗在对活动性疾病患者早期给药时最有效[Eur. J.Endocrinol. 176, R101–R109 (2017)]。

虽然利妥昔单抗会耗尽B细胞，但不一定会降低TSHRAb水平，这表明存在其他作用模式，如抗原呈递减少和T细胞活化[Eye (Lond.) 33, 230–234(2019)]。在对活动性伴严重GO患者明确推荐该药物之前，需要更多的数据和更大的随机试验。

注：2021年EUGOGO指南更新的推荐

如果对IV糖皮质激素为难治性，只要排除甲状腺功能障碍性视神经病变(dysthyroidoptic neuropathy，DON)，利妥昔单抗可被视为近期发病(< 12个月)的中重度伴活动性GO患者的二线治疗。
强烈推荐仅在管理潜在严重不良事件的有经验的中心应用这种治疗

Tocilizumab（托珠单抗）。

一项初步研究报告称，抗白介素-6受体的人源化单克隆抗体托昔单抗在静脉注射糖皮质激素难治的GO中使用时，在活性降低方面显示出疗效[OphthalmicPlast. Reconstr. Surg. 30, 162–167(2014)]。此外，随后包括两名患者的病例报告，证实有效[Am. J.Ophthalmol. Case Rep. 7, 146–148(2017)]。

最近，2018年在西班牙进行的一项多中心、随机、双盲试验表明，在糖皮质激素抵抗的GO中使用Tocilizumab可使CAS减少至少2分的几率增加近10倍，CAS降低至3分以下的可能性更大，EUGOGO眼科评分的改善更大，眼球突出的减少也比安慰剂组更显著[Am. J.Ophthalmol. 195, 181–190(2018)]。这些令人印象深刻的初步发现需要在更大样本的临床试验中证实；因为在上面这项西班牙的研究中，因为包括的少数患者(n = 32)在GO的严重程度方面也是不同的，他们接受了各种免疫抑制药物的预处理，并且没有明确说明所有所需的眼科数据[Am. J.Ophthalmol. 195, 181–190 (2018)]。

注：2021年EUGOGO指南更新的推荐

托珠单抗可作为糖皮质激素治疗抵抗的中重度伴活动性GO的二线治疗

其他新的靶向疗法。

Belimumab（贝利木单抗）已被用于治疗Graves眼病，但在对其治疗疾病的疗效得出任何明确结论之前，需要进行精心设计和集中的随机对照试验[lancet.Diabetes & Endocrinol. 5, 134–142(2017)]。Belimumab是一种针对B细胞激活因子的单克隆抗体，与利妥昔单抗相似，Belimumab的目标是B细胞，特别是幼稚和过渡性B细胞。它目前被许可用于系统性红斑狼疮[Expert. Rev. Clin. Immunol. 13, 623–633 (2017)]，用于GO的临床试验目前正在进行[lancet.Diabetes & Endocrinol. 5, 134–142(2017)]。

其他非免疫疗法已被考虑用于治疗Graves眼病。据报道，用于治疗青光眼的Bimatoprost（比马前列素）可引起眼球内陷，实验室证据表明，它可抑制眼眶脂肪细胞前体的增殖和分化[Thyroid 23, 1600–1608(2013)]。尽管2019年对稳定的、晚期的、非活动的GO的临床试验没有发现有益的证据[Thyroid29, 563–572 (2019)]，但对早期活动疾病的试验应是有保证的。

四、GO机制更新和未来靶标

发病机制

对Graves眼病发病机制的研究主要集中在眼眶成纤维细胞上，因为这些细胞是Graves眼病早期发病的关键。2015年报告的研究表明，使用体外细胞系特异性分化方案和流式细胞术表型，眼眶成纤维细胞具有间充质干细胞特性。值得注意的是，眼眶成纤维细胞能够进行脂肪生成，这可能在Graves眼病的表现中占主导地位。这些细胞也可以可经历软骨形成和肌形成，表明具有多能性。此外，Brandau等证明来自GO患者的眼眶成纤维细胞和眼眶间充质干细胞中的成骨和神经发生，但没有分析来自非GO个体的组织，因此不清楚这是否是真正的疾病特异性特征。[Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 56, 5743–5750 (2015); Investig. Ophthalmol. Vis. Sci.56, 6549–6557 (2015)]

脂肪生成是前体细胞发育成成熟脂肪细胞的分化过程，已使用来自GO患者的离体样品进行了验证[J. Mol. Endocrinol. 30, 369–380 (2003)]。然而，软骨形成和肌形成的类似研究也可能有助于眶病的研究。肌生成可能与报告疾病早期肌肉体积增加及其与GO严重程度的相关性的研究有关，而眼眶脂肪体积在疾病过程的后期扩大并与突眼相关[Eur. J.Endocrinol. 173, 149–153 (2015).]。

流式细胞术分析表明，眼眶成纤维细胞CD90 (Thy-1)大部分呈阳性，CD45呈阴性[Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 56, 5743–5750(2015); Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 56, 6549–6557(2015)]，分别是间充质干细胞的阳性和阴性标记[Clin.Exp. Immunol. 141, 388–397(2005).]。与其他地方的成纤维细胞相比，眼眶成纤维细胞也特别容易受到炎症刺激。例如，它们对CD40的上调使其成为T淋巴细胞上CD40L激活的目标[Clin.Exp. Immunol. 141, 388–397(2005)]。此外，可被TSHRAb激活的表达TSHR的T细胞，可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体- γ（PPARγ）配体进一步刺激GO中眼眶成纤维细胞的成脂作用，该配体通过上调的环氧化酶产生(图2) [PPARRes. 2008, 895901 (2008)]。利用调节性T细胞的抑制功能的策略也有可能证明对GO患者有益[J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 422–429 (2011)]。

图2 Graves眼病潜在治疗靶点概述

GO的疾病机制用虚线表示。现有的和新的候选治疗药物用蓝色方框和实线表示(关于作用机制的进一步信息，见表2)。潜在的治疗靶点包括：

雷帕霉素(mTOR)的机制靶点，通过雷帕霉素的抑制[Clin. Endocrinol. Metab. 99, E1183–E1190(2014)]
FOXOs，通过盐酸三氟拉嗪(trifluoperazinehydrochloride，TFP)的治疗[J.Clin. Endocrinol. Metab. 101, 114–122 (2016)]。

除眼眶成纤维细胞外，纤维细胞(CD34+骨髓来源的祖细胞)也从循环系统迁移到炎症和损伤部位(图2)。在眼眶中，特别是在GO患者的眼眶中发现这些细胞的存在[J.Clin. Endocrinol. Metab. 95, 430–438(2010); . Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 59, 2615–2622(2018).]，据报道此类细胞表达两种主要的甲状腺自身抗原，TSHR和甲状腺球蛋白[Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 7427–7432 (2012)]。由于缺乏合适的材料，对眼眶中免疫细胞的研究受到阻碍，但对现有研究的审查表明，CD4+和CD8+ T细胞以及B细胞都存在于大多数受检的眼眶中，2018年的一份报告表明，浸润水平与疾病活动相关[JAMA Ophthalmol. 136, 613–619 (2018)]。巨噬细胞在早期疾病的眼眶中发现[Mediators. Inflamm. 2014,412158 (2014)]，而单核细胞和肥大细胞也已被鉴定并与血小板衍生生长因子的分泌有关，血小板衍生生长因子刺激GO患者和非GO患者的眼眶成纤维细胞中的眼眶成纤维细胞增殖和透明质酸(HA)产生，特别是血小板衍生生长因子- BB同工型[J.Clin. Endocrinol. Metab. 97, E400–E408(2012)]。肥大细胞还产生前列腺素，能够增强脂肪生成[Expert.Rev. Ophthalmol. 11, 273–284 (2016)]。

总体而言，人们越来越认识到在GO发生发展中有多个重叠的因素，也表明可能需要综合治疗。

细胞机制

虽然TSHR作为GO自身抗原的作用被广泛接受，但另一个靶标IGF1R是否也是自身免疫反应的目标仍有争议[J.Immunol. 181, 4397–4405 (2008); Autoimmunity 16,251–257 (1993)]。然而，值得注意的是，TSHR和IGF1R都在眼眶组织中表达，并且在GO患者中表达增加[Best.Pract. Clin. Endocrinol. Metab. 26, 291–302(2012); J. Mol. Endocrinol. 30, 369–380(2003).]。自2013年以来，GO动物模型的建立和在两个实验室中的复制支持了TSHR是GO眼眶自身免疫的目标的观点[Endocrinology154, 3008–3015 (2013).; Endocrinology157, 1673–1682 (2016)]，该模型是通过仅用TSHR免疫来诱导的。TSHR在眼眶脂肪中的表达由Feliciello等推断[Lancet342, 337–338 (1993).]，由Crisp等用northern印迹证实[J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 2003–2005 (1997)]。眼眶的免疫组化分析显示使用三种不同的单克隆抗体的TSHR免疫反应。在20个非GO斜视患者样本中均未检测到TSHR，但是在来自GO患者的所有30个肌肉活检中可检测到，并且与眼外肌之间的梭形细胞相关；也存在于大量的肥大细胞[Thyroid 8, 411–413 (1998)]。几项研究表明，TSHR激活可以影响脂肪生成。引入功能增益性TSHR突变进入眼眶成纤维细胞，证明脂肪形成的早期阶段得到增强[Investig. Ophthalmol. Vis.Sci. 47, 5197–5203 (2006).]。使用培养的小鼠胚胎干细胞，Lu等表明即使在没有成脂因子的情况下，TSH也能刺激成脂作用，这表明激活TSHR能启动早期谱系决定（lineage commitment）过程[J. Endocrinol. 196, 159–169 (2008)]。在另一项研究中，Kumar等报告，M22，一种人类单克隆TSHR刺激抗体(TSAb)，可以代替成脂鸡尾酒（adipogenic cocktail）中的胰岛素[J. Mol. Endocrinol. 46, 155–163 (2011)]。然而事实上，M22的来源个体并没有GO，此后也没有出现这种情况，因此需要质疑它与眼眶重塑过程的相关性。

透明质酸（Hyaluronan）由三种合酶(HAS1、HAS2和HAS3)产生。TSHR通过cAMP-蛋白激酶A (PKA)向HAS1和HAS2启动子中的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白结合位点发出信号来激活眼眶成纤维细胞，从而增加透明质酸的产生。此外，使用不含TSAb活性的TSHRAb，即所谓的中性TSHRAb，也获得了类似的效果[J.Biol. Chem. 284, 26447–26455 (2009);Endocrinology151, 5537–5549 (2010)]。

Zhang等还证明脂肪形成和透明质酸产生的过程与眼眶脂肪组织有关，眼眶透明质酸积累在脂肪形成过程中增加，而在其他部位的脂肪中没有增加[J.Clin. Endocrinol. Metab. 97, 653–662(2012).]。Graves眼眶病的发病机制、透明质酸的产生和脂肪形成之间的联系在来自眼眶脂肪组织(orbital adiposetissue，OAT)的成纤维细胞中被揭示，但值得注意的是，在白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)中没有观察到，脂肪形成导致透明质酸减少[J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 653–662 (2012).]。人OAT是眼眶内的神经嵴来源的脂肪库[StemCell Rev. 8, 55–66 (2012)]，而WAT是中胚层来源的[Cell131, 242–256 (2007)]。还值得注意的是，虽然GO患者的OAT扩大，但由于甲状腺功能亢进，WAT缩小。与WAT不同，OAT似乎不是热量的储存场所，这一观察结果与全球肥胖患病率的增加与OAT扩张无关的观察结果一致[AJR. Am. J. Roentgenol.146, 459–464 (1986); Ophthalmic. Res.36, 78–81 (2004).]。

综上所述，这些发现表明OAT扩张和潜在的眼眶纤维化脂肪形成的机制非常不同。事实上，成纤维细胞中存在一种不同于WAT的特殊细胞信号网络。特别是mTORC1在IGF 1-PI3K-Akt信号中的负反馈在OAT眼眶成纤维细胞中不存在，但在WAT中存在[J.Clin. Endocrinol. Metab. 97, 653–662(2012)]。研究还表明，TSHR-PKA、IGF1R-PI3K-Akt和mTORC1信号在GO的发病机制中共同作用[J.Clin. Endocrinol. Metab. 100, 1071–1077(2015); J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2340–2347(2016); J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, E1183–E1190(2014)]。

虽然数据显示TSHR在GO中的作用很强，但IGF1R也可能在该疾病中起关键作用。这一假设的例证是2017年的一项试验，该试验报告接受替妥木单抗（teprotumumab）治疗的GO患者的眼球突出度显著降低[N.Engl. J. Med. 376, 1748–1761(2017)]，这表明IGF1R信号在GO的发病机制中起着核心作用。这一发现已被其他研究进一步阐明，这些研究强调了IGF1-PI3K信号传导下游因子的重要性，并揭示了核叉头转录因子FOXOs在GO中充当TSHR和IGF1R信号传导通路的交汇点[J.Clin. Endocrinol. Metab. 101, 114–122(2016).; Thyroid 25, 1145–1150(2015)]。具体而言，FOXO1和FOXO3a分别作为阻遏物保护眼眶成纤维细胞免受过度成脂和透明质酸显著过量产生的影响。此外，一种增强FOXO阻遏物的老药，盐酸三氟拉嗪（trifluoperazine），在OAT眼眶成纤维细胞中可消除脂肪生成和透明质酸产生[J.Clin. Endocrinol. Metab. 101, 114–122(2016)]。但是，这种药物有严重的副作用，包括肝损伤、心动过缓和运动障碍，因此不能用于甲状腺眼病。但是，靶向FOXO转录因子的替代药物可能会复制最近的临床试验（teprotumumab通过抑制IGF1R信号转导）[N.Engl. J. Med. 376, 1748–1761 (2017)](图2)。

综上所述，FOXOs可能是一种非免疫抑制治疗的替代靶点，有可能比teprotumumab以更低的成本重置GO的组织重塑和病理性眼眶扩张。此外，它们可能对GO的病理有更广泛的影响。

两种自身抗原之间可能的串扰

严重GO患者复发甲状腺功能亢进的风险增加，继续缓解的可能性降低[Clin. Endocrinol. (Oxf.) 67, 607–612 (2007).]。虽然一些作者报道TSHRAb滴度与GO的患病率和/或严重程度之间的相关性[Thyroid 9, 1175–1180 (1999); J. Clin. Endocrinol. Metab. 104,2561–2568 (2019); Ophthalmology 118, 2279–2285 (2011).]，但并非所有GO患者都具有刺激TSHR活性的TSHRAbs (TSHRAbs激活蛋白PKA–cAMP级联反应)这一事实，会导致两个不同结论[J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 1754–1761 (2002); Endocrinology 151, 5537–5549 (2010)]：

第一， TSHRAb信号途径可能存在向其他潜在级联输出信号的情况；
第二，第二，存在额外的自身抗原。

在早期证明GO患者的IgGs能够抑制IGF1的结合、因此类似于甲状腺中的促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白之后[Autoimmunity 16, 251–257 (1993)]，IGF1R一直是被相当关注的焦点。Smith等报告Graves眼病中的IgGs具有广泛的IGF1R“刺激”活性(通过IGF1R自身磷酸化)，从增强的眼眶成纤维细胞增殖到增加的炎性细胞因子分泌和增加的GAGs的产生[Front.Endocrinol. 7, 167 (2016); Endocr. Rev. 40, 236–267 (2016).]。然而，其他作者的报告未能证明自身抗体能够自磷酸化IGF1R，也未能证明IGF1R自身抗体简单地结合受体在Graves眼病患者中比在健康对照中更丰富[J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 752–760 (2013).; J. Endocrinol. Invest. 42, 471–480 (2019)]，或者自身抗体在Graves眼病患者中比没有眼病的患者更普遍[J. Endocrinol. Invest. 42, 471–480 (2019)]。

直接激活IGF1R诱导GO的一种替代方法是IGF1R和TSHR的协同作用的可能性。Krieger等描述了TSH和IGF1在刺激透明质酸方面的协同作用[J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 1071–1077 (2015)]，但眼眶成纤维细胞处于可能增加TSHR表达的半分泌培养基中。该小组还研究了M22(一种具有刺激活性但不诱导IGF1R自身磷酸化的人单克隆抗体)的双相剂量反应，发现即使TSHR拮抗剂抑制了这两个阶段，IGF1R拮抗剂也只抑制了较高的效价阶段，从而导致二者串扰的概念。在随后的研究中，该小组提出了使用低剂量TSHR和IGF1R拮抗剂的联合治疗，因为IGF1R拮抗剂单独使用(如Smith等的teprotumumab试验所示[N.Engl. J. Med. 376, 1748–1761(2017)])可能对TSAb水平高的Graves眼病患者没有益处。因此，可以设想用替代的信号级联来解释TSHR-IGF1R串扰(图2)，但另一种解释是IGF1(在Graves病和GO中增加)激活IGF1R能够上调TSHR表达，这一点在甲状腺的研究中已有报道[Endocr. Rev. 40, 236–267 (2016)]。

白介素-17和微生物组的可能作用

GO患者面临的主要问题之一是纤维化，这导致眼眶的永久性重塑。纤维化伴随着CD90-Thy-1阳性眼眶成纤维细胞的肌成纤维细胞分化，这些成纤维细胞受到转化生长因子-β的刺激。2016年，17型辅助性T细胞(TH17)在纤维化中的作用与其他自身免疫性疾病有关，在这些疾病中，TH17细胞被发现存在于自身免疫性病变中，如多发性硬化患者的斑块中。Fang等的研究显示[J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2955–2965 (2016)]，与健康对照组相比，GO患者产生IL-17A的T细胞的比例显著高(P < 0.01)，并且CD4+和CD8+ T细胞在GO眼眶中募集。此外，GO患者的眼眶组织表达更多的白介素-17A受体、白介素-17A及其相关细胞因子(图2)，同时，与正常对照组相比，作者注意到严重的纤维化变化[J.Clin. Endocrinol. Metab. 102, 4273–4283 (2017)]。从中药中分离出的一种产品(vialinin A)能够抑制RORγt，RORγt是RAR相关孤儿核受体家族的转录因子，驱动TH17分化，从而减少TH17细胞的数量[J.Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2955–2965(2016)]。这一发现可能会进一步研究而成为新的治疗方法，以限制在GO中观察到的前述缺陷。

Graves眼病动物模型

虽然在了解疾病晚期的发病机制方面取得了相当大的进展，但对导致免疫耐受丧失和引发疾病发生的因素知之甚少。在这种情况下，动物模型可能是的价值无与伦比，并且已经进行许多尝试来开发诱导GO的小鼠稳健模型。然而，这些模型中的许多只能诱发Graves病，没有GO表现[Horm. Metab. Res. 47, 797–803 (2015); Endocr. Rev. 35, 59–105 (2014)]。在一个例子中，研究人员开发了一个基于BALB/c的小鼠模型，该模型具有GO的某些方面[J. Immunol. 162, 4966–4974(1999).]，但这在不同的中心似乎不可复制，这表明包括微生物在内的环境变量可能在干扰GO的发病机制中起作用[Endocrinology 146, 835–844 (2005)]。

自2011年以来，使用TSHR- A亚单位的表达质粒取得成功，该表达质粒是通过电穿孔在雌性BALB/c小鼠中引入的[Endocrinology 154, 3008–3015 (2013); Endocrinology 157, 1673–1682 (2016)]。很大一部分小鼠患有GO样疾病，有纤维化[J.Endocrinol. 210, 369–377 (2011)]、炎症和脂肪生成增加[ Endocrinology 154, 3008–3015 (2013); Endocrinology 157, 1673–1682 (2016).]的证据。由于在不同环境下复制GO动物模型存在挑战[Endocrinology146, 835–844 (2005)]，该模型已尝试在两个独立实验室(英国和德国)按照相同的免疫程序并行复制[Endocrinology157, 1673–1682 (2016).]。这一发现为TSHR是Graves眼病的目标自身抗原提供有力的证据。然而，有趣的是，尽管GO诱导的小鼠在两个中心具有相似的特征(脂肪生成增强和眼肌萎缩)，但也存在一些差异，英国中心的小鼠中有显著比例发展为甲状腺功能亢进，而德国中心的所有小鼠保持甲状腺功能正常[Endocrinology157, 1673–1682 (2016).]。一些差异可归因于两个中心肠道微生物群组成的差异，这一点在随后一项评估疾病相关微生物分类的研究有展示[Microbiome6, 97 (2018)]。

在这两个中心的TSHR免疫小鼠之间，在α-多样性、β-多样性和分类特征上观察到了显著的差异(例如，乳酸杆菌属在德国更丰富，而类杆菌和双歧杆菌在英国更丰富)。还比较了TSHR和德国未经β-半乳糖苷酶处理的对照小鼠的肠道微生物群，作者注意到TSHR免疫小鼠的细菌群落发生了变化(使用β-多样性加权Unifrac)，厚壁菌门计数和眶脂肪生成之间存在显著的正相关(P < 0.005)[ Microbiome 6, 97 (2018)]。肠道微生物群和疾病进展之间的这种相互作用可能揭示了对GO病理生理学的额外的新见解。

结论

在过去的5年中，对GO的发病机制和自然史的理解的进展，导致了对如何优化GO的管理的重新关注。越来越清楚的是，早期干预可能会大大改变疾病的进程，改善长期结局和相关并发症发生。此外，随着多个治疗目标的识别(图2;表3)，联合治疗的协同潜力已经显现。然而，验证性试验仍然是保证，需要与目前治疗中-重度GO的方法进行比较。如果得到证实，这一发现将开启一个新时代的大门，这种药物要么是非免疫抑制性的，要么对免疫系统具有特异选择性的作用。然而，对目前的患者来说，特别重要的是，还没有确定一种非手术干预措施可以改善最终阶段的结果。未来的试验还应评估超过1年的结局，以确认早期干预减少长期眼眶畸形，减少康复手术的需要，并改善长期生活质量。

表3 当前和未来潜在的治疗目标

IGF1，胰岛素样生长因子1；mTOR，雷帕霉素的机制靶标；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；

+++，强；++，中等；+，轻度。

硒的循证应用仅限于新发、轻度和活动性GO患者。

全文约20000字

陈康2021.08

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