W14th l 疾病 l 低血糖：非糖尿病患者低血糖（速览版）**
CK注：2009年美国内分泌学会将低血糖在糖尿病和非糖尿病的临床前提下将低血糖那进行分类，由于非糖尿病低血糖罕见且常具有临床意义，因此推荐具有Whipple三联征的非糖尿病患者进行全面的低血糖评估。而对此类人群进行评估时，既往以空腹低血糖、餐后（反应性）低血糖进行区分的分类，逐渐倾向于疾病相关和看似健康患者来区别；低血糖分类的过程实际也是低血糖鉴别诊断的过程。另外，婴儿和儿童低血糖是一个很大的难题，尤其是掺杂在诸多先天性糖代谢酶缺陷的可能性中。
CK's
Endocrine Notes
低血糖
非糖尿病患者低血糖
（速览版）
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
要点
低血糖--血糖浓度低到足以引起症状或体征--在非糖尿病患者中很少发生，但在磺酰脲类、格列奈类或胰岛素治疗的糖尿病患者中很常见。
血浆葡萄糖浓度通常保持在相对较窄的范围内，为72-144mg/dL(4.0至8.0mmol/L)，这是由于葡萄糖来路(外源性葡萄糖输送和内源性葡萄糖产生)和葡萄糖去路(胰岛素敏感组织如骨骼肌和胰岛素不敏感组织尤其是大脑对葡萄糖的利用)之间的良好平衡。
低血糖症是由葡萄糖来路和葡萄糖去路之间不平衡引起的，这种不平衡是由于葡萄糖从循环中过量排出、葡萄糖输送到循环中不足或两者都有。
糖尿病低血糖通常是治疗性高胰岛素血症和对血糖水平下降的防御受损相互作用的结果，血糖水平下降会导致低血糖相关自主神经功能衰竭(hypoglycemia-associated autonomicfailure，HAAF)，包括血糖反调节缺陷和低血糖意识受损。
HAAF的主要特征是对血糖水平下降的交感肾上腺反应减弱，这种反应由近期低血糖、睡眠或先前运动诱发的，并可通过短期严格避免低血糖而逆转。
医源性低血糖与1型和2型糖尿病的发病率和死亡率相关。
在有低血糖风险的糖尿病患者中降低低血糖风险的实践包括解决问题，应用积极的血糖治疗原则，考虑常规风险因素和HAAF的指示性因素。
在没有糖尿病的情况下，多种药物、严重疾病、内分泌缺陷或非胰岛细胞肿瘤可导致患病或用药个体低血糖；在看似健康的个体中，它可能是由内源性高胰岛素血症或各种意外的、隐蔽的或恶意的机制引起的。在儿童中，这也可能是酶缺乏异常的结果，这些酶是导致葡萄糖产生和利用异常的燃料底物代谢的关键酶。
只有Whipple三联征(与低血糖一致症状和/或体征；可靠测量的低血糖；葡萄糖浓度升高后这些症状或体征缓解)患者才建议系统评估特定非糖尿病患者决策，即在低血糖期间寻找代谢紊乱或内源性胰岛素过量的证据。
低血糖的短期治疗包括口服碳水化合物，或肠胃外胰高血糖素或葡萄糖；长期治疗需要纠正低血糖机制。
快速链接（低血糖集锦）：
非糖尿病患者低血糖
评估和临床分类
非糖尿病患者低血糖评估
非糖尿病患者低血糖是少见：
区别于糖尿病患者低血糖：糖尿病患者中很常见；非糖尿病患者低血糖是少见的临床事件；
原因：正常生理和行为可以有效防御应对血浆葡萄糖浓度下降；
非糖尿病患者进行全面低血糖评估的人群：建议仅针对Whipple三联征(见表1)有记录的患者；缺乏Whipple三联征，低血糖症评估可能会使患者面临不必要的检查、成本和潜在伤害，而没有预期获益。
表1 Whipple三联征
血糖检测的解释
需要可靠方法：记录Whipple三联征的血糖检测必须用可靠的实验室方法测量，而不是用血糖自我监测。
无症状低血糖值不应忽略：不应该忽视在没有公认症状或体征的情况下获得的可靠测量的低血浆葡萄糖浓度。
假性低血糖：无症状体征的低血糖值增加 “假性低血糖”可能性，假性低血糖是在抽取血液样本后血液中有形元素持续进行葡萄糖代谢的结果（消耗糖）。如果样本收集在不包含糖酵解抑制剂(例如氟化钠或乙二胺四乙酸柠檬酸盐EDTA)的容器中，并且血浆或血清与有形元素分离被延迟，特别是在红细胞增多症、白细胞增多症或血小板增多症的情况下，这种情况可能发生。
动静脉血糖差异：临床标准环境下是静脉取样，大脑供能是动脉血糖。在吸收后（空腹）状态下，动静脉血浆葡萄糖浓度差异可忽略不计，但是当胰岛素分泌增加(例如，在口服葡萄糖负荷后)刺激前臂葡萄糖摄取时，肘前静脉葡萄糖水平比动脉葡萄糖水平低三分之一。
长期禁食期间的血糖：在长期禁食期间，健康个体由于可向大脑提供了替代能量物质(特别是酮体)，尤其是妇女和儿童的血浆葡萄糖浓度低于隔夜禁食生理范围。
低血糖反应的血糖阈值在反复发作低血糖的患者中会趋向更低。
由于所有这些原因，在明确非糖尿病患者存在低血糖症之前，记录Whipple三联症是很重要的。但在症状发作期间，如果可靠检测的血糖浓度明确正常 (如>70mg/dL[3.9mmol/L])，则提供有力证据证明此症状并非低血糖症结果。
低血糖症的临床分类
非糖尿病人低血糖症的传统分类：
吸收后（空腹）(空腹)
餐后(反应性)低血糖症；
已经被当前临床分类所取代：
患有相关疾病或接受相关治疗患者
看似健康的患者区别开来， (见表4)。
不伴Whipple三联征的餐后症状(见表1)，以前称为反应性低血糖，现在被认为是一种功能性疾病，其症状不是由低血糖引起的，且不需要进行口服葡萄糖耐量试验。
表4 成人低血糖的原因
患病或服药个体
药物：是低血糖症最常见原因，也是院内低血糖症的最常见原因，尤其是在包括肾衰竭在内的严重疾病情况下。包括：
胰岛素促泌剂、胰岛素之外：常见致低血糖药物，尤其是当肠内或胃肠外营养中断时给药
乙醇：抑制糖异生。临床上，酒精引起的低血糖通常发生在饮酒过量之后，在此期间，患者很少进食(即在糖原耗尽的情况下)。酒精引起的低血糖可能是致命的，但是在正常血糖恢复和支持性护理的情况下，多数恢复。在有表现时，乙醇通常在血液中可测。
其他许多因素 (表8)；
表8 除降糖药和酒精外
报告的可导致低血糖的药物
疾病：
重症：低血糖有时发生在重症患者中(见表4)。
肝源性低血糖症：肝源性低血糖症最常见于肝脏破坏迅速且严重时(如中毒性肝炎)，而在肝硬化或肝炎中并不常见，但单纯性病毒性肝炎中葡萄糖代谢会发生显著改变。在转移性肝病中，尽管进行广泛的肝脏替代，但低血糖也是不常见的。
肾衰竭：在一些肾衰竭患者中低血糖的发病机制尚不清楚，并且可能是多因素的：
通常归因于药物、败血症或营养不良； 胰岛素肾清除率降低和肾葡萄糖生成减少可能是相关因素。 肾移植并不能纠正葡萄糖-6-磷酸酶缺乏患者的低血糖症。 严重心力衰竭：严重心力衰竭患者中偶尔出现的低血糖症，发病机制不清楚。与低血糖症相关的血乳酸水平升高的发现增加了抑制糖异生的可能性。
脓毒症：是低血糖症的一个相对常见的原因。葡萄糖利用增加(通过骨骼肌和富含巨噬细胞的组织，例如肝脏、脾脏和肺)，被认为是细胞因子介导的，并且最初会与葡萄糖产生增加相匹配，是实验性脓毒症的特征。葡萄糖产生在后期下降，在葡萄糖利用持续高的情况下会导致低血糖症，而不是葡萄糖反调节失败的结果；相反，它是由对适当的葡萄糖反调节信号(即，低胰岛素和高胰高血糖素和肾上腺素水平)的反应性降低引起的。
营养不良：低血糖可能是由营养不良引起的。一个似乎合理的建议是，在全身脂肪消耗的情况下，葡萄糖成为唯一的可氧化燃料，并且由于糖异生前体(例如氨基酸)的供应有限，由此导致葡萄糖利用率超过产生葡萄糖能力。
严重肌肉萎缩：据报道，严重肌肉萎缩的患者出现吸收后（空腹）（空腹）低血糖(低循环丙氨酸浓度)；低血糖大概是这类患者糖异生底物限制的结果。
激素缺乏：激素缺乏除在T1DM和晚期T2DM患者HAAF之外，导致低血糖的情况并不常见。吸收后（空腹）低血糖症，通常发生在由并发疾病引起的一段时间的热量剥夺之后，可发生在皮质醇、生长激素或两者分泌不足的患者中，尤其是婴儿和幼儿。禁食血糖不耐受主要通过糖皮质激素替代来纠正；生长激素替代作用较小。因为皮质醇通常通过增加糖异生酶活性和动员糖异生前体来支持糖异生，低血糖机制被认为是在糖原缺乏的情况下减少葡萄糖产生所导致。尽管如此，大多数缺乏这些激素的成年人不会出现低血糖。实际上，据报道，在从未接受过生长激素治疗的垂体功能低下的短期糖皮质激素停药患者中，空腹过夜后的血浆葡萄糖浓度和内源性葡萄糖生成速率与正常值无法区分。另据报导，肾上腺皮质激素缺乏成年人当葡萄糖利用或损失增加（分别在运动或怀孕期间）或葡萄糖生成受损（例如在饮酒后）时有低血糖症。
非胰岛细胞性肿瘤（Non–isletcell tumor hypoglycemia，NICTH）：非胰岛细胞性肿瘤低血糖症是罕见的。肿瘤通常(但并非总是)较大，临床表现明显，起源于间质。NICTH通常是未完全加工的前胰岛素样生长因子-2(pro-IGF2)过量产生的结果，但也有报道称由于胰岛素样生长因子1(IGF1)过量产生低血糖。proIGF2与其结合蛋白结合不良，因此更自由地进入组织间隙，发挥其胰岛素样作用导致低血糖。血浆游离IGF2(或IGF1)浓度升高。在pro-IGF2介导的低血糖症中，由于生长激素分泌受到抑制，导致IGF1水平降低，血浆IGF2与IGF1的比率升高。血浆总IGF2水平可能在正常范围内，但pro-IGF2和IGF2的比率可能会上升。在NICTH低血糖期间，内源性胰岛素分泌正常受抑制。肿瘤治疗很少是治愈性的，但可减轻低血糖症状。糖皮质激素、生长激素或两者并用治疗有时是有效的。
看似健康个体
在没有证据表明药物、严重疾病、激素缺乏或非胰岛细胞性肿瘤是低血糖的原因的健康个体中，鉴别诊断缩小到两类:
意外的、隐匿的或甚至是恶意的低血糖：对此类的考虑应先于对内源性高要素血症的系统评估。医疗、药房和医院的失误会导致低血糖，并且确实会发生。隐秘（Surreptitious，偷偷摸摸故意的）低血糖症更常见于了解并能获得降血糖药物的人群。恶意低血糖症（Malicious，偷偷摸摸害人的）可通过施用胰岛素促分泌素或胰岛素来实现。意外或隐秘摄入胰岛素促分泌素可导致内源性高胰岛素低血糖，除病史或低血糖时循环中存在可测量的口服降糖药可供鉴别外，与胰岛素瘤所导致的低血糖没有区别。
内源性高胰岛素血症 (见表4)。
a) 胰岛素瘤(分泌胰岛素的胰腺β细胞肿瘤)是内源性高胰岛素低血糖症的典型原因，但不是唯一原因。胰岛素瘤患者通常表现为在吸收后（空腹）状态下出现神经低糖症状（neuroglycopenia）。然而，相当一部分患者(某报道的病例系列中有6%)仅在餐后状态出现症状。胰岛素瘤很少见；据报道，发病率为1/250,000/年。不到10%的患者为恶性胰岛素瘤、多发性胰岛素瘤或多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)综合征。胰岛素瘤成功手术切除后，多数长期生存。公众号内胰岛素瘤相关病例链接：NEJM病例2018 l Case 23-2018 l 男性，36岁，发作性精神异常伴低血糖（胰岛素瘤）** b) 胰岛细胞增生症：一些患有空腹内源性高胰岛素低血糖症患者并非胰岛素瘤(197例中4%)，但可有弥漫性胰岛受累，伴有胰岛肥大，有时伴有增生，以及β细胞核增大且颜色加深。这种情况通常被称为胰岛细胞增生症（nesidioblastosis,），但组织学发现胰岛从胰管出芽并不总是存在。这些患者在临床上与胰岛素瘤患者没有区别。 c)非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征(noninsulinoma pancreatogenoushypoglycemia syndrome，NIPHS)：特征是由内源性高胰岛素低血糖症引起的神经低糖症发作，这种低血糖症通常发生在餐后，但并不总是发生在餐后。NIPHS比胰岛素瘤还少见。由于该综合征为弥漫性，解剖学肿瘤影像检查均为阴性。在记录到餐后高胰岛素低血糖症的情况下，明确弥漫性β细胞功能亢进取决于选择性动脉钙刺激试验阳性。如果经验性药物治疗(如饮食、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二氮嗪、奥曲肽)失败，该试验的结果可用于指导部分胰腺切除术。在一个相对较大的病例手术系列中，大多数病人都有所改善；然而，症状经常复发，一些患者在部分胰腺切除术后没有改善。 d) 胃旁路术后低血糖症：一些接受Roux-en-Y胃旁路术的患者在手术后数月-数年内出现餐后内源性高胰岛素低血糖。受影响患者对摄入葡萄糖的吸收加快，从而触发了大量胰岛素分泌反应，这种反应至少部分是由胰高血糖素样肽1的显著增加介导。胃旁路术后低血糖很少见，据报道发生在0.2%的手术患者中。据报道GLP1受体阻断可消除低血糖，但这仍是实验性的。治疗方法建议包括低碳水化合物饮食、阿卡波糖、生长抑素类似物、二氮嗪，以及可能喂入旁路胃。 e) 自身免疫性低血糖：由胰岛素抗体引起的自身免疫性低血糖很少见。受影响个体通常有其他自身免疫性疾病的病史。低血糖发生在餐后后期，因为胰岛素是根据膳食反应分泌的，然后与循环抗体结合，以不受控制的方式与抗体分离。诊断的一个线索是在低血糖期间发现非常高的血浆胰岛素水平。通过发现高滴度的血清胰岛素抗体进行诊断。没有持续有效的疗法。据报道，在高容量胰岛素结合性单克隆副蛋白患者中也存在类似疾病。 f) 非常罕见的胰岛素相关低血糖的原因： 胰岛素受体的突变 运动诱导的高胰岛素血症； 胰岛素受体的激动性抗体：内源性胰岛素分泌被适当抑制，而不适当的高胰岛素水平被认为是受体介导胰岛素清除被阻断的结果（Medicine(Baltimore). 2002;81: 87–100.）。 异位胰岛素分泌：尽管有令人信服的异位胰岛素分泌的病例报道，但这种情况确定非常罕见（N Engl J Med. 1999;341:733–736.）。
非糖尿病患者低血糖
诊断途径和治疗
诊断途径
定性诊断
就诊提示
低血糖症患者可能因几种不同方式就诊，包括：
与低血糖症相适应的症状发作史；
偶然测得的低血糖浓度；
包括低血糖症的家族综合征(如MEN1)。
症状病史
仔细记录任何症状病史，此类信息对于制定诊断计划非常重要,包括:
具体症状;
与进餐相关的时间;
持续时间;
加重或减轻症状的任何因素。
包含神经低糖症状在内的病史尤其可信。
再次强调，记录Whipple三联征以证明存在低血糖症。
诊断策略
内分泌学会临床（ES）实践指南中推荐的诊断策略描述如下：
首先，回顾病史、体检结果和所有可用的实验室数据，寻找特定疾病的线索，如药物、严重疾病、激素缺乏或非胰岛细胞性肿瘤(见表4)，然后继续根据线索跟进。这种方法将在大多数情况下确定低血糖的原因。同样，到目前为止，药物是低血糖的最常见原因(见表8)。
如果低血糖症的原因不明显(即在看似健康个体中)，在自发性低血糖发作期间检测：
血浆葡萄糖
胰岛素
C肽
胰岛素原
β-羟丁酸
筛选口服降糖药；
观察静脉注射1.0mg胰高血糖素后的血糖反应；
检测胰岛素抗体。
表4 成人低血糖的原因
表8 除降糖药和酒精外
报告的导致低血糖的药物
内源性高胰岛素血症判断：
特征：当血浆葡萄糖浓度降至低血糖水平时，胰岛素分泌不能降至非常低的水平是内源性高胰岛素症的主要病理生理学特征。低血糖是低葡萄糖生成率而非高葡萄糖利用率的结果。血浆胰岛素、C肽和胰岛素原浓度在正常血糖条件下获得的正常值可能并不总是高，但在低血浆葡萄糖浓度时，基本上总是不适当地相对升高。
标准：传统的关键诊断标准(假设Whipple三联征已被记录到)是当血浆葡萄糖浓度低于55mg/dL(3.0mmol/L)时，血浆胰岛素浓度≥3 μU/mL (18 pmol/L)，血浆C肽浓度≥0.6 ng/mL(0.2nmol/L)，血浆胰岛素原浓度≥5.0mmol/L (表9)。这些数据首次发表于1995年（N Engl J Med. 1995;332:1144–1152.），2009年重新评估（J Clin EndocrinolMetab. 2009;94:1069– 1073.）后整合纳入（美）内分泌学会成人低血糖症临床实践指南，并于2013年独立重新评估（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4752–4758.）。然而，值得注意的是，在后一研究中，未受影响的受试者在胰岛素，C肽和胰岛素原采样时血浆葡萄糖浓度低的程度尚不清楚；
胰岛素标准为≥18mmol/L(3μU/ml)，得到普遍支持:在2009年文献中为93%敏感性，95%-100%特异性；在2013年文献中为98%敏感性，60%特异性； C肽≥0.6ng/ml(0.2mmol/L)标准的支持度不佳：2009年文献中敏感性接近100%，特异性60%-78%，2013年文献中敏感性100%，特异性仅10%；2013年文献将标准提高至≥2.3ng/ml(0.8mmol/L)，敏感性为84%，而特异性达到76%。 胰岛素原≥5pmol/L在上述两个病例系列中敏感性均100%，但特异性分别为68%-78%和41%；（2013）将标准提高到≥27 pmol/L，敏感性仍 100%，特异性升至100%。 胰高糖素试验：注射胰高血糖素后30分钟内血浆β-羟基丁酸盐浓度≤2.7 mmol/L，血浆葡萄糖浓度在低值基础上增加超过25 mg/dL (1.4 mmol/L)，则认为是不适当高胰岛素(或IGF)水平的生物作用的证据，分别提示脂解作用和酮生成作用受抑制，及肝糖原储备被保留。 表9总结低血糖症、以及高胰岛素血症(或IGF介导)低血糖症患者的表现模式。偶尔，胰岛素瘤患者可能不符合这些标准，即使在72小时禁食期间；少数患者在低血糖期间血浆胰岛素水平低于3μU/mL(18 pmol/L)，然而，至少在某些病例系列中，血浆C肽和胰岛素原水平在这些患者中升高（可以弥补不足）。
表9 正常人、高胰岛素血症(或IGF介导)低血糖症、以及其他机制引起低血糖患者禁食/空腹或混合餐后的表现形式
无明确记录Whipple三联征者，需要“抓低血糖现场”
如果在自发性低血糖发作期间未记录Whipple三联征，且未获得所述指标结果，则应尝试重新创造可能出现症状性低血糖的环境。实现途径：
空腹低血糖病史者
停止进食（非正式方法） 如上述非正式方法未引出低血糖，应接受长时间的监督下禁食；禁食应持续到Whipple三联征被记录在案(或如果Whipple三联征以前被明确记录过，应持续直到血浆葡萄糖浓度<55mg/dL[3.0mmol/L])，除非血浆β-羟丁酸水平的逐渐增加提示禁食试验为阴性。应使用精确方法测量连续血糖浓度，而不是使用现场血糖检测（point-of-care glucose monitor）。大约三分之二的胰岛素瘤患者在不到24小时的禁食期内符合诊断标准；大多数(但不是全部)在不到48小时内达到。因此，快速诊断可以在门诊进行，还可以在住院期间继续（国内通常为住院监测）。 餐后低血糖病史者：
提供可能导致症状性低血糖发作的混合餐：应接受超过5小时的混合餐试验。混合膳食测试结果的解释标准尚未建立；目前应用的标准挪用的是禁食条件下标准。关于长期监督禁食和混合膳食试验的详细建议已经公布（2009年低血糖指南）。
是否为胰岛素瘤？胰岛素瘤很可能出现在有Whipple三联征记录的患者中：
胰岛素、C肽和胰岛素原水平过高；
同时没有可检测到的循环口服降糖药；
β-羟丁酸水平被抑制；
空腹(甚至餐后)低血糖时对静脉注射胰高血糖素的快速血糖反应；
没有循环胰岛素抗体。
定位诊断
如胰岛素瘤定性诊断建立，下一步是尝试定位胰岛素瘤，结合非侵入性成像和(如有必要)内镜胰腺超声检查，胰岛素瘤的术前定位已成为常规：
非侵入性检查
CT、MRI和经腹超声检查可检测到约75%的胰岛素瘤；还可检测少数恶性胰岛素瘤患者的转移。
生长抑素受体闪烁扫描：较老的技术，敏感性稍差（相对于68Ga-DOTATATE-PET）。
内镜胰腺超声检查 可选择对发现的肿瘤细针抽吸活检，敏感性可超过90%。
考虑到PET结合放射示踪剂如68Ga-DOTA-(Tyr3)-奥曲肽的前景，胰岛素瘤的非侵入性定位可能成为首选方法。
侵入性检查
胰岛素瘤解剖定位为阴性或不明确，则选择性胰腺动脉钙注射，其终点为肝静脉胰岛素（高敏感性检测方法）水平比基线水平至少增加两倍 (或用当前检测方法可能需要比当前水平增加五倍以上)，以高敏感性对胰岛素瘤进行定位。尽管胰岛素瘤患者很少需要这种侵入性操作，但这是确认NIPHS和Roux-en-Y胃旁路术后发生低血糖的首选操作（表10）。
最后，术中胰腺超声检查，用于极少数对于有经验的胰腺外科医生也不能明确的肿瘤。
其他原因？
如前所述，高胰岛素低血糖症还有其他原因(见表4和表9)。因此，下一步是尝试定位胰岛素瘤。表10婴儿期和儿童期低血糖的独特原因或典型发病原因
在两个家族中发现了导致家族性胰岛素瘤或糖尿病的错义MAFA突变
表10 婴儿期和儿童期低血糖
或通常在婴儿期发作低血糖的原因
低血糖症的治疗
预防正在发生或复发性低血糖需要治疗以纠正或规避低血糖机制。显然，治疗对低血糖应有针对性。
相关药物可以停用或减少剂量。
重症通常是可以治疗的。
激素缺乏，如皮质醇，可被替代。
非胰岛细胞性肿瘤，即使肿瘤无法治愈，也可通过手术、放疗或化疗减少也可以减轻低血糖。糖皮质激素、生长激素甚至奥曲肽的治疗可以减轻这些患者的低血糖。
良性胰岛素瘤的手术切除通常是治愈性的。
不能切除（胰岛素瘤）者：可以尝试经验性治疗(饮食、二氮嗪、奥曲肽)；化疗(如依维莫司)已有进展。
NIPHS或胃旁路术后低血糖症患者，可尝试饮食调整（包括频繁喂食）、α-葡萄糖苷酶抑制剂，二氮嗪或奥曲肽。
自身免疫性低血糖症的治疗(用糖皮质激素或其他免疫抑制药物)存在疑问，但这种疾病有时是自我限制的。
如果这些治疗失败，可能需要在白天和就寝时间频繁喂食大剂量的生玉米淀粉，甚至通宵灌胃葡萄糖。
婴儿期和儿童期低血糖
胎儿通过胎盘接受来自母体循环的持续葡萄糖供应，以满足其大部分能量需求，其葡萄糖水平主要反映母体血糖水平。由于胎儿丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶和1，6-二磷酸果糖酶缺乏或活性非常低，所以在胎儿期肝脏葡萄糖生成和糖异生是不存在的。这些糖异生的限速酶在出生后最初几小时内迅速增加。即使糖原合成和糖原分解所需的酶存在于胎儿肝脏中，肝糖原储存并未增加多少，这种情况直到妊娠晚期，约占出生时肝脏总重量的5%
血浆葡萄糖浓度在出生后随着胎盘血流中断而下降，通常在出生后2小时内达到最低点。这伴随着胰岛素减少和葡萄糖反调节系统激活，这不仅有利于糖原储备动员和糖异生，还有利于新生儿脂肪分解和最终的酮生成。由于可动员的糖原储备有限且很快耗尽，而喂养是间歇性的，新生儿被迫增加其内源性葡萄糖产生，因此初始（血糖）在很大程度上依赖于糖异生。在大多数婴儿中，血浆葡萄糖浓度通常是稳定的，或者出生后4-6小时内增加。随着喂食间隔和禁食时间的延长，脂肪分解和酮生成增加，酮成为重要的燃料来源，尤其是对大脑。
大脑几乎完全依赖葡萄糖持续供应来满足其代谢需求，并促进大脑生长和关键的成熟变化。大脑不能进行糖异生或使用游离脂肪酸，因为这些物质不能穿过血脑屏障。然而，在特殊情况下，大脑可以利用酮体(β-羟基丁酸和乙酰乙酸)或乳酸盐作为瞬时替代能量物质，前提是这些物质显著升高。在出生后最初几年，人脑葡萄糖消耗占人体整体近50%，这是由于（婴幼儿期）大脑在身体的占比较大，大脑葡萄糖消耗峰值出现在儿童中期(5-10岁)。同样，大脑代谢峰值也反映在突触密度和突触修剪（synaptic pruning）的增加上，突触密度和突触修剪出现远超大脑最大线性增长期，并且在大脑区域之间存在差异 (图13)。全身和大脑葡萄糖代谢率随后降至正常成人水平。总的来说，婴儿和儿童的葡萄糖流量(生产和利用)比成人高近三倍。在整个生命周期中，通过胰岛素、反调节激素(胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇和生长激素)、肠促胰素、其他肠道激素(ghrelin和瘦素)和神经元输入对葡萄糖流量进行精细调节，以维持血糖正常。然而，当葡萄糖供应量低且酮体产量少或受损时，可能会出现短暂或持续低血糖，如患有高胰岛素血症或先天代谢异常儿童，或当糖调节机制受损时。低血糖，如果严重，可能会导致神经损害或死亡。脑损伤程度似乎受到多种因素的影响，如低血糖的持续时间和程度。
图13 在人类发育过程和大脑葡萄糖代谢率
关键是要认识到，在健康婴儿出生24-48小时内，短暂的低血糖浓度是常见的，因为葡萄糖供应从连续的经胎盘供应变为由喂养的间歇供应，导致糖原储备的快速消耗。此外，通常大一点的婴儿、儿童和成人会高一些胰岛素分泌的阈值血糖浓度为80-85mg/dL(4.4-4.7mmol/L)，而出生后不久胰岛素分泌的血糖阈值较低(55-65mg/dL(3.0-3.6mmol/L)，如果出生后第一次喂养延迟，相当数量的正常足月新生儿的血糖浓度不能维持在40mg/dL(2.2mmol/L)以上；因此，与大一点的儿童相比，出生后第一个小时的新生儿会呈现相对高胰岛素血症。但是随着饲料的建立，维持血浆葡萄糖浓度不再主要取决于糖异生，并且低血糖症会变得不那么常见。因此，将这种正常的生理性过渡反应与导致出生3天以后持续或反复低血糖的疾病区分开来是很重要的。由于在出生后48小时内难以将持续性低血糖症与过渡性新生儿葡萄糖浓度区分开来，儿科内分泌学会（the Pediatric Endocrine Society）建议将低血糖症的诊断评估推迟至出生后2-3天。然而，对于有低血糖风险的婴儿，应出生后1小时内的第一次喂养后进行血糖筛查。出生后24-48小时，应继续在喂食前每3-6小时检测一次血浆葡萄糖浓度，因为在此期间，许多有风险新生儿出现其第一次记录的低葡萄糖浓度。
与成人一样，临床低血糖症的诊断应考虑有Whipple三联征的儿科患者(见表1)。低血糖的症状和体征在新生儿或儿童中是非特异性的，可能难以识别。其中一些可能包括紧张感/震颤、张力减退、意识水平变化、呼吸暂停/心动过缓、发绀、呼吸急促、吮吸或进食不良、体温过低和/或癫痫发作。此外，如同在成人中一样，不可能明确单一的低血糖浓度来明确分类定义婴儿和儿童的低血糖症；此类人群中精确定义仍有争议。这是因为
葡萄糖值的正态分布将随年龄而变化
葡萄糖值将根据进食和禁食条件而变化；
存在可能导致葡萄糖测定不准确的潜在假象；
对低血糖特定反应的阈值可以被近期的前期低血糖改变；
缺乏结局数据，因为没有单一的葡萄糖值与脑损伤相关。
表1 Whipple三联征
然而，大多数临床指南假定某个葡萄糖阈值，以提供指导，说明何时开始检查以识别潜在疾病儿童，以及何时开始干预以减少低血糖潜在危害并尽量减少可能的过度治疗。美国儿科学会（The American Academy of Pediatrics）2011年，儿科内分泌学会（the Pediatric Endocrine Society）在2015年，撰写了关于新生儿低血糖症筛查和后续管理的临床报告和指南：
Thornton PS,Stanley CA, De Leon DD, et al. Recommendations from the Pediatric EndocrineSociety for evaluation and management of persistent hypoglycemia in neonates,infants, and children. J Pediatr. 2015;167:238–245.
Adamkin DH.Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics.2011;127:575–579.
尽管这些指南在低血糖症诊断的血糖阈值上不一致，但一致的是：
都认可持续超过48小时的低血糖症不太可能是（生理）过渡性的；
强调需要在分娩后48小时内早期识别有严重低血糖症风险的婴儿，以确定是否需要筛查；
早期识别持续超过48小时的低血糖症，以确定是否需要筛查。
这不仅包括糖尿病母亲的婴儿或有低血糖遗传形式或与低血糖相关的先天性综合征(如先天性高胰岛素血症、Beckwith-Wiedemann综合征或垂体功能减退)家族史的儿童，还包括那些围产期应激高胰岛素症相对较常见的婴儿如:出生窒息、宫内生长受限或（妊娠）毒血症，或接受全胃肠外营养的婴儿。
儿科内分泌学会（The PediatricEndocrine Society）建议将50mg/dL(2.8mmol/L)或更低的血浆葡萄糖浓度作为出生48小时内儿童的适当阈值，以触发进一步的诊断测试；而在出生48小时后应在60mg/dL(3.3mmol/L)或更低的儿童中触发进一步的诊断测试。然而，一些人批评这是相对保守的阈值，而另一部分则认为这可能导致许多新生儿过度治疗。但是新生儿阈值旨在避免让可能有复发和严重低血糖风险的新生儿（未治疗即）出院。新生儿低血糖诊断评估应包括：
低血糖值的血浆确认；
是否同时存在酸中毒：
同时检测二氧化碳； 是否同时存在高胰岛素血症：
同时检测胰岛素水平； 同时检测酮体； 是否同时存在反调节激素的缺陷：
皮质醇用于皮质醇缺乏； 生长激素用于生长激素缺乏、 是否同时存在脂肪酸氧化缺陷：
游离脂肪酸 乳酸盐水平。
如果在新生儿期之外，或者如果担心外源性高胰岛素血症，也应测量作为胰岛素代谢副产物的C肽。
对于原因不明的低血糖症患儿，低血糖时的胰高血糖素刺激试验可以提供非常有用的关于糖原储备和可能的高胰岛素血症的诊断信息。在这样的试验中，当儿童低血糖时，通过静脉注射或肌肉注射给予0.03mg/kg胰高血糖素。在注射前和注射后10、20和30分钟测量血浆葡萄糖水平。如果在给予胰高血糖素后的前30分钟内，血糖升高超过30mg/dL(1.7mmol/L)，则表明该儿童患有高胰岛素血症，因为在高胰岛素血症期间，肝糖原储存的积累不适当，而肝糖原储存是在给予胰高血糖素后释放的。
如果患儿在获得关键检测样本并进行胰高血糖素刺激试验后仍持续低血糖或低血糖，治疗低血糖以防止不良后果是关键。
如果患儿神志清醒，能够安全地饮用和吞咽，那么他/她可以通过口服或通过胃管(如果有的话)服用10-20克快速吸收的碳水化合物来治疗。这一过程可在15分钟后重复，但如果低血糖在30分钟内没有改善，建议使用胃肠外葡萄糖。
对于意识改变的婴儿和儿童，应给予静脉注射葡萄糖。可以给予2ml/kg 10%葡萄糖溶液的缓慢推注，然后以每分钟6-9 mg/kg?的速度连续输注葡萄糖。如果静脉注射途径不方便，且有高胰岛素血症记录，则应给予肌肉注射胰高血糖素(0.03mg/kg，最高1mg)。
对于发现有低血糖的儿童，需要密切监测以进行进一步的评估和治疗。在新生儿中，监测应持续直至新生儿48小时内血糖浓度可维持>50mg/dL(2.8mmol/L)，新生儿48小时后血糖浓度可维持>60mg/dL(3.3mmol/L)。然而需要清楚，48小时后儿童和新生儿吸收后（空腹）的平均血糖浓度与成人没有差异(70–100mg/dL[3.9–5.5mmol/L])。因此，在被诊断为导致持续性低血糖症的疾病或已知有持续性低血糖症风险的儿童中，治疗的目标是将血浆葡萄糖浓度维持在70mg/dL(3.89mmol/L)以上。因此，安全禁食(6小时禁食)，即要求出生3天以上的足月新生儿跳过单次喂养（达到6小时禁食，测血糖），应始终在出院前进行，以确保血浆葡萄糖浓度能维持在该范围以上。
尽管儿童低血糖症可由与成人2相同的机制(见表4)引起，包括药物和严重疾病，但仍有几种婴儿或儿童特有的低血糖症可归类为禁食不耐受、高胰岛素血症或由于先天代谢错误(见表10)。
表4 成人低血糖的原因
表 10 婴儿期和儿童期低血糖、
或通常在婴儿期发作低血糖的病因
禁食的不耐受
早产或小胎龄儿
垂体功能减退,肾上腺皮质发育不全,先天性肾上腺皮质增生
儿童期酮症低血糖
高胰岛素血症
糖尿病母亲的婴儿
母体药物（磺脲类，β2-肾上腺素能激动剂）
先天性高胰岛素血症
围产期应激,小于胎龄儿
其他: Rh不相容，Beckwith-Wiedemann综合征, 换血, 围产期应激，胰岛细胞胰岛素素分泌肿瘤（胰岛素瘤）
代谢的先天性错误（酶缺陷）
碳水化合物代谢：糖原贮积病I，III和VI ；糖原合酶缺乏症果糖1,6-双磷酸酶缺乏症; 果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏症; 半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶缺乏症
蛋白质代谢：支链α-酮酸脱氢酶复合物缺乏
脂肪代谢：脂肪酸氧化缺陷，包括肉碱循环、β-氧化螺旋、电子传输系统和生酮序列的缺陷
这些不同情况的表现以及发病年龄和禁食期的耐受性可能不同(图14)。因此，良好的临床病史采集、体检和重要的实验室样本是确定诊断的关键。
图14 用于确定儿童低血糖病因的诊断流程
禁食（空腹）不耐受
婴儿和初学走路的孩子在空腹后可能出现血糖浓度低于70mg/dL(3.9mmol/L)和高酮血症，因为空腹耐受性有限。这种情况在早产儿或小于胎龄儿中尤其常见，被认为部分是由于糖异生机制发育不完全造成。当发生低血糖时，首先发生的机制是糖原分解（glycogenolysis），然后是糖异生（gluconeogenesis），试图升高全身血糖。然而，如果禁食时间延长或进食中断典型的例子是在禁食耐受性差的儿童并发疾病期间，肾脏糖异生缺乏增加，来自肌肉或肝脏的内源性底物可利用率低，发生酮症低血糖。儿童期酮症低血糖综合征通常发生在2-5岁的儿童中，并在10岁之前，随着脑与体重之比发生变化会自然缓解。该诊断应排除其他可能出现酮症的疾病(如生长激素缺乏、垂体功能减退、促肾上腺皮质激素无反应和糖原合成酶缺乏)后。皮质醇和生长激素缺乏会减少糖异生和肝脏葡萄糖的产生。此外，血浆中糖异生底物浓度低，胰高血糖素反应迟钝。
高胰岛素
当血浆胰岛素浓度相对于低血糖水平不适当地处于正常范围或升高，并且血浆或尿酮水平以及游离脂肪酸水平较低时，可怀疑为高胰岛素血症。此外，当低血糖时血糖对胰高血糖素有反应时，也应怀疑这种情况。在新生儿期，这些孩子通常比胎龄大，低血糖发生在短至中度禁食（空腹）期后。
母亲糖尿病是新生儿低血糖的常见原因，因为其后代中存在短暂高胰岛素血症。糖尿病母亲的婴儿在子宫内由于母亲的高血糖症而出现高血糖，这导致胎儿在子宫内胰岛素分泌的慢性刺激。因此，出生后不久，伴随葡萄糖水平下降和短暂的新生儿低血糖发生，胰岛素不能正常下降。暂时性高胰岛素血症也可导致暂时性低血糖，也可因表10中列出的其他情况而发生。围产期应激、早产或小于胎龄的婴儿可发生继发于高胰岛素血症的短暂性低血糖，高胰岛素血症通常对二氮嗪有反应，并在6个月大时消退（缓解）。在儿童中，类似于胃旁路术后发生的餐后低血糖可以在尼森（Nissen）胃底折叠术后发生。胰岛细胞分泌胰岛素的肿瘤在儿童中很少见，但有报道与MEN1相关的肿瘤发生在新生儿期以外。和成人一样，高胰岛素低血糖症可能是意外的、隐蔽的，甚至是恶意的。当怀疑这些情况时，C肽检测可以提供非常丰富的信息。
表 10 婴儿期和儿童期低血糖、
或通常在婴儿期发作低血糖的病因
先天性高胰岛素血症是非暂时性新生儿低血糖的最常见原因，但每30,000-50,000例活产中仅发生1例。然而，在高度血缘关系的社区，这种情况可能高达每2500名活产婴儿中就有一名。低血糖症可能从新生儿期持续，或在出生后第一年变得明显。这些情况通常有低血糖发作和发育迟缓的显著相关风险。需要非常高的葡萄糖输注率是一个诊断线索。
葡萄糖刺激的胰岛素分泌通常包括增加葡萄糖向β细胞的转运、葡萄糖激酶介导的葡萄糖磷酸化以及通过糖酵解途径的葡萄糖代谢，从而导致三磷酸腺苷(ATP)与二磷酸腺苷的比率增加。这导致膜钾-ATP(KATP)通道及其磺酰脲受体1 (SUR1)和钾内向整流通道(Kir6.2)亚单位的关闭，膜去极化、钙内流和胰岛素的胞吐。胰岛素分泌通常是通过葡萄糖激酶介导的葡萄糖氧化来刺激，但也可以是由于亮氨酸通过谷氨酸脱氢酶对谷氨酸氧化的刺激。已知这些不同细胞机制的几个遗传异常(图15)会导致新生儿和婴儿先天性高胰岛素血症伴低血糖症。
图15 先天性高胰岛素血症中影响β细胞胰岛素分泌
细胞机制，及治疗靶点
用于治疗先天性高胰岛素血症的药物标记为绿色。ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；GDH1，谷氨酸脱氢酶1；GK，葡萄糖激酶；GLUT2，葡萄糖转运蛋白2；MCT1，单羧酸转运蛋白1；SUR1，磺酰脲受体；1UCP2，解偶联蛋白2。
越来越多的基因突变被发现与先天性高胰岛素血症有关，包括：
SUR1(由ABCC8编码)、
Kir6.2(由KCNJ11编码)、
葡萄糖激酶(GK，由GCK编码)、
谷氨酸脱氢酶(GDH，由GLUD1编码)、
短链3-羟基酰基辅酶a脱氢酶(short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，SCHAD，由HADH编码)、
在β-细胞质膜上的异位表达SLD16A1 (编码单羧酸转运蛋白1，MCT1)，
以及HNF4A和HNF 1的突变
许多高胰岛素低血糖症患者对KATP通道开放剂二氮嗪有反应，其他患者对奥曲肽有反应，而有些患者对药物治疗没有反应。
鉴别先天性高胰岛素血症患者的基因突变是关键，因为治疗和预后将因受影响基因而异。这些儿童应由有先天性高胰岛素血症和多种亚专业服务经验的临床医生进行评估，因这些方法是治疗该疾病所必需的。
失活的SUR1或Kir6.2突变是先天性高胰岛素症最常见和最严重的原因，其导致KATP通道活性降低，从而增加组成型胰岛素分泌。因此，大多数受影响的患者对KATP通道开放剂二氮嗪的治疗没有反应，二氮嗪通常抑制胰岛素分泌。但是具有显性遗传突变的患者对二氮嗪仍有反应。
ABCC8或KCNJ11基因的纯合或复合杂合隐性突变通常导致弥漫性先天性高胰岛素血症。然而，父亲隐性遗传的ABCC8或KCNJ11基因突变伴有印记染色体区域11p15的母亲等位基因特异性缺失患者会发生局灶性先天性高胰岛素血症，其中只有一小部分胰腺受到染色体11p15区域的体细胞杂合性缺失和父亲同体性缺失的影响，除了几个增加β细胞增殖的印记基因之外，染色体11P 15区域还含有ABCC8和KCNJ11基因。那些病灶对二氮嗪没有反应，通常通过手术切除病灶来治愈。局灶性病变可用[18F]-二羟基苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine)PET/CT无创性检测，敏感性为85%，特异性为96%，对诊断局灶性高胰岛素血症有96%的阳性预测值。
谷氨酸脱氢酶基因激活的显性遗传突变导致高胰岛素血症伴高血氨综合征，这是第二种最常见的先天性高胰岛素血症。低血糖通常发生在出生后几个月，对二氮嗪有反应。
激活葡萄糖激酶基因的显性遗传突变会引起不同程度的低血糖，可能对二氮嗪有反应，但可能需要胰腺切除术。
SCHAD基因隐性遗传突变导致低血糖，通常对二氮嗪有反应。除了高胰岛素低血糖症外，生化标志物还包括血浆3-羟基丁酰肉碱水平升高和尿3-羟基戊二酸水平升高。
单羧酸转运蛋白1基因(SLC16A1)的显性遗传突变导致丙酮酸向β细胞转运增加和高胰岛素血症，与运动诱发的低血糖症有关。
临床表现，包括低血糖浓度和不适当的高血浆胰岛素和C肽水平，加上低血浆β-羟基丁酸盐水平和对给予的胰高血糖素的快速血糖反应——所有这些都类似于成年人的高胰岛素低血糖症——是新生儿和婴儿先天性高胰岛素症的特征。与内源性高胰岛素血症的成人一样，先天性高胰岛素血症患者在低血糖期间血浆胰岛素浓度不一定为3 μU/mL (18 pmol/L)或更高，但高胰岛素血症经常通过低血糖期间一系列胰岛素包括C肽测量来记录。许多突变的基因检测在商业实验室可获得的。最后，肥厚型心肌病和先天性高胰岛素血症之间的联系已经被认识到。
激活受体后胰岛素信号通路中的突变(例如，RAC-β丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[AKT2]基因)除了胰岛素分泌减少的证据外，还导致类似于高胰岛素低血糖的低胰岛素低血糖。
考虑到新生儿和婴儿低血糖的一系列潜在原因，当低血糖的确切机制不明时，通过低血糖期间的一系列检测有助于鉴别诊断。除了葡萄糖、胰岛素、C-肽和β-羟基丁酸盐水平(以及对胰高血糖素的血糖反应)外，检测还应包括血浆碳酸氢盐、乳酸盐、非酯化脂肪酸(NEFA)、生长激素和皮质醇水平。当实验室检查结果不符合高胰岛素血症时，应探讨低血糖的其他原因。在这些情况下，还需要血浆酰基肉碱谱以及氨检测和尿有机酸测量，但这些检查并非需要在低血糖期间获得。
先天代谢错误(酶缺乏)
在婴儿期发生并接受有效治疗可持续到成人的低血糖，可由碳水化合物、蛋白质或脂肪代谢中的酶缺陷引起(见表10)。，婴儿期后期因为喂养间隔变得更长，低血糖通常变得明显。
碳水化合物代谢的异常通常是由于糖原合成或代谢、糖异生或半乳糖或果糖代谢中的酶缺陷。
糖原累积病(GSDs)是由于儿童早期存在的不同酶缺乏引起的，通常表现为短期禁食后低血糖，可能有轻度至中度酮症，可能伴有或不伴有肝肿大，对胰高血糖素刺激无反应。
GSD 0型是由糖原合酶缺乏（GYS2突变）引起的，不会引起肝肿大，但其特征是餐前酮症低血糖、餐后高血糖和乳酸血症。 GSD Ia型(von Gierke病)是由G6PC突变引起的，G6PC基因编码葡萄糖-6-磷酸酶水解酶。大约每100,000个活产儿中发生1例，并占GSD 1型病例的80%。目前认为葡萄糖-6-磷酸酶是从糖异生和糖原分解途径肝脏释放葡萄糖的最终酶，其活性的缺乏导致内源性葡萄糖产生率低和严重的空腹低血糖，对使用胰高血糖素没有血糖反应。临床发现包括生长不良、肝肿大(由于糖原和脂肪堆积)、高甘油三酯血症、加速脂解和酮生成、高尿酸血症、血小板功能障碍和明显的乳酸酸中毒(来自葡萄糖-6-磷酸的代谢)。除了肝肿大之外，这些异常可以通过有效预防低血糖来逆转，在清醒时频繁进食，在睡眠或就寝时持续输注葡萄糖或给予大剂量的生玉米淀粉（uncooked cornstarch）。肝移植纠正低血糖和相关的代谢异常。晚期并发症包括由于糖原在肾脏积累而导致的进行性肾病和肝腺瘤。 GSD Ib型是由葡萄糖-6-磷酸微粒体转运蛋白G6PT1突变引起的。临床表现和生化结果与GSD Ia型相同，但这些患者也有慢性或间歇性中性粒细胞减少症和中性粒细胞功能障碍，并易于复发感染。 GSD Ia型和Ib型的诊断通过G6PC和G6PT1的突变分析得到证实。 低血糖症在GSD III型(肝淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺乏症，因AGL突变所致)、GSD VI 型(肝糖原磷酸化酶缺乏症，因PYGL突变所致)和GSD IX型(肝磷酸化酶激酶缺乏症，因PHKA2突变所致)中不太明显，因为肝糖异生得以保留，且这些糖原分解缺陷很少是完全的。这些形式的GSD是罕见的，通过频繁服用高碳水化合物喂养和生玉米淀粉来避免低血糖，尤其是在就寝时间；在GSD III型，高蛋白饮食可能是有益的。
关于糖异生中的酶缺陷导致低血糖
低血糖也可由糖异生中的酶缺陷引起，包括：果糖-1，6-双磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、丙酮酸羧化酶缺陷。 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏被一些人认为是糖异生缺陷；然而，之前讨论过，因为它也参与了糖原分解。糖异生疾病的特征是在肝糖原储备耗尽时出现的中等禁食期后出现低血糖。因此表现为乳酸血症、酮症、高脂血症，并且对胰高血糖素刺激没有反应，除了果糖-1，6-二磷酸酶缺乏，其在喂养状态下可能有反应。 果糖-1，6，双磷酸酶缺乏呈现类似于GSD 1型，但肝糖原累积不发生，肝肿大是脂质积累的结果而非糖原累积结果，且通常是轻度肿大和肝功能正常。此类疾病情况通常通过高碳水化合物饮食和频繁进食来治疗。 PEPCK缺乏和丙酮酸羧化酶相当罕见。 在葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)基因突变的患者中，血浆葡萄糖浓度正常，但脑葡萄糖水平较低，导致神经低糖症。 在Fanconi-Bickel综合征中，低血糖症被认为是葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）缺乏所致。 在半乳糖血症和遗传性果糖不耐受(果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏症)中发生的是餐后低血糖，而不是吸收后（空腹）低血糖。 其他糖异生疾病可能是由于缺乏一些糖异生底物，如半乳糖、果糖或氨基酸。 在半乳糖血症中，半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)缺乏，在这种情况下，婴儿不能将半乳糖代谢为葡萄糖，导致半乳糖-1-磷酸肝积累，从而抑制糖原分解酶。考虑到半乳糖是乳糖水解的副产品，并且乳糖是婴儿的主要膳食碳水化合物，这对于非常年幼的儿童来说可能是一个大问题。这些儿童可能出现低血糖、摄入乳糖或半乳糖后呕吐、发育不良或败血症。 由醛缩酶B缺乏引起的遗传性果糖不耐受症中的低血糖发生在摄入果糖或蔗糖(可水解为葡萄糖和果糖的二糖)后。 经典半乳糖血症长期治疗的主要目标是最大限度地减少饮食中半乳糖的摄入，对于患有遗传性果糖不耐受症的患者，从饮食中完全消除果糖和蔗糖对大多数患儿来说是一种有效的治疗方法，尽管这可能具有挑战性。 酒精中毒和水杨酸中毒也可能导致糖异生受损。 参与蛋白质代谢的酶缺乏(见表10)可导致空腹低血糖，包括支链酮酸尿症(枫糖浆尿症和酪氨酸血症)。他们表现为严重的酸中毒和不能生长发育。低血糖的发病机制尚不清楚，但包括由肝病引起的糖异生缺陷。
几个最终损害脂肪酸氧化的缺陷导致长期禁食期间低血糖和低酮血症
脂肪酸代谢氧化的机制和环节：线粒体脂肪酸氧化和酮生成需要脂肪酸穿过质膜的运输、脂肪酰基CoA衍生物的形成、以及这些衍生物向线粒体的运输。因为线粒体内膜对长链(与中链和短链相反)脂肪酰基辅酶a酯不可渗透，长链脂肪酰基辅酶a酯在膜的外表面被酯交换成脂肪酰基肉碱(通过肉碱棕榈酰转移酶1，CPT1)，通过膜转运(通过转位酶)，并在膜的内表面再转化成脂肪酰基辅酶a酯(通过肉碱棕榈酰转移酶2，CPT2)。然后，它们可以被氧化或转化成酮。胰岛素通过减少脂肪分解、增加脂肪生成和抑制CPT1的丙二酰辅酶a的形成来减少脂肪氧化和酮生成。相反，低胰岛素水平有利于脂肪酸氧化和酮生成。高胰高血糖素水平是通过降低丙二酰辅酶a实现的；儿茶酚胺在很大程度上是通过刺激脂肪分解来实现的。这个复杂序列中的任何缺陷(见表10)都会减少脂肪酸氧化(和酮生成)，并反过来增加葡萄糖氧化，导致低酮血症吸收后（空腹）低血糖。 降低的血浆肉碱水平(正常的20-50%)是这些疾病的规律，但是极低的肉碱水平是肉碱转运缺陷的特征---对于肉碱补充响应的真正肉碱缺乏状态。特定脂肪酸氧化缺陷的诊断通常通过血液酰基肉碱谱来完成，但分子诊断越来越成为可能。 有许多脂肪酸氧化障碍导致低酮血症性低血糖症。最常见的是中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症。因为受影响的患者在低血糖之前会出现症状——疲劳、呕吐、癫痫发作和昏迷，所以在对这些婴儿进行诊断性禁食之前，应检测酰基肉碱谱且为正常。 其他脂肪氧化障碍包括极长链、长链和短链酰基辅酶a脱氢酶缺陷，以及电子转移缺陷(戊二酸血症2型)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)合酶缺陷和HMG-CoA裂解酶缺陷。肉碱转运和肉碱循环中导致低酮血症性低血糖的缺陷包括由于肉碱转运蛋白(OCTN2)的常染色体隐性突变导致的原发性肉碱缺乏。其他的是CPT1缺乏、肉碱酰基肉碱转位酶(CACT)缺乏和CPT2缺乏。治疗包括在CPT1缺乏时经常喂食富含中链甘油三酯的低脂肪食物和在原发性肉碱缺乏时补充肉碱。
总之，新生儿低血糖可能伴有或不伴有酸中毒。如果出现酸中毒，这可能与乳酸血症或酮症有关。如果患者没有酸中毒，并且抑制了NEFAs和β-羟基丁酸盐的水平，则表明存在高胰岛素血症；如果患者具有高NEFA但低β-羟基丁酸，则表明脂肪酸氧化或酮生成缺陷。低血糖伴酸中毒和高乳酸水平表明糖异生或葡萄糖释放缺陷。如果患者同时具有高浓度的NEFA和β-羟基丁酸，则表明葡萄糖产生或释放存在缺陷，包括皮质醇缺乏，但垂体功能低下患者的NEFA和酮水平不需要升高(见图14)。
本文的概念和解释内容与以下文献或专著相同，可查阅：
Cryer PE. Hypoglycemia in Diabetes:Pathophysiology, Prevalence, and Prevention. 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association;2016.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB,et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an endocrineSociety clinical practice guideline. J ClinEndocrinol Metab. 2009;94:709–728.