儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗
先森君：结核病一直以来都是严重的公共卫生问题。由于儿童耐多药结核病（MDR-TB）治疗复杂、持续时间长，并伴随着频繁而显著的不良反应，相关的研究报道较少。一项发表于《Microorganisms》的研究检索了截至2020年11月发表的所有文献，旨在重点讨论贝达喹啉和德拉马尼在儿童MDR/XDR-TB人群中管理和应用。尽管数据有限，两种药物在儿童MDR/XDR-TB中均显示出良好的耐受性和有效性。
儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗:贝达喹啉和德拉马尼的作用
▎研究背景
2018年，世界卫生组织（WHO）估计有1000万例结核病（TB）新增病例，15岁以下儿童占所有TB病例的11%（发展中国家的比例更高）。尽管近年来越来越多的儿童TB被诊断和治疗，但由于儿童耐多药结核病（MDR-TB）人数较少，使得儿童MDR-TB相关的数据有限。虽然大多数儿童MDR-TB可以成功治疗，但有效治疗往往与严重不良事件（SAEs）的高发生率相关。另外，儿童广泛耐药结核病（XDR-TB）的治疗选择有限，尚无标准治疗方案。近年来，新型和重新利用的药物的批准为新的MDR/XDR-TB治疗方案提供了可能性。因此，本研究将重点讨论贝达喹啉和德拉马尼在儿童MDR/XDR-TB人群中的管理和应用。
▎儿童MDR-TB的管理
儿童MDR-TB患者的治疗较为复杂、耗时，并伴有频繁且严重的AEs。另外，家庭生活中与成人TB患者的直接接触增加了儿童的患病风险。因此，儿童MDR-TB的预防性治疗非常重要。针对儿童MDR-TB人群的治疗方案应考虑的因素包括：通过药敏试验（DST）确认的感染结核分枝杆菌菌株、在儿童或已知来源病例中治疗失败的抗TB治疗、相关地区的耐药性概况、疾病副反应和严重程度、年龄、服用某些药物的能力。
表1为推荐用于MDR-TB长程治疗方案的药物。为建立有效的儿童MDR-TB治疗方案，应优先考虑WHO推荐的A组和B组抗TB药物，并在3岁以上儿童中优先考虑德拉马尼。治疗周期取决于感染部位、疾病严重程度及耐药性程度。对于患有非严重疾病的儿童，治疗可持续9至12个月，而对于患有严重疾病的儿童，则需要12至18个月的治疗。首选无注射疗法以保护听力，特别是对于婴幼儿和轻度TB患者。因此更多地了解贝达喹啉和德拉马尼的有效性、安全性及其在儿童患者中的使用，有助于设计出全口服、短期、有效和安全的MDR-TB治疗方案。
表1 WHO推荐的治疗MDR-TB药物分组
▎贝达喹啉
● 1.作用机制及药代动力学
贝达喹啉（分子式为C32H31BrN2O2）是自20世纪70年代末以来美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种抗TB药物，属于二芳基喹啉类化合物。图1为其结构式。人体药代动力学研究表明，贝达喹啉在单次口服后吸收良好，并在中位给药5-6小时后达到峰值浓度，有效半衰期超过24小时。在MDR/XDR-TB治疗方案中，较长的终末半衰期使间歇给药成为可能。
图1 贝达喹啉结构式
● 2.疗效
多项研究表明接受含贝达喹啉方案治疗的成人MDR/XDR-TB患者的24周痰培养阴转率超过90%（表2）。一项回顾性研究表明，贝达喹啉联合利奈唑胺和/或亚胺培南在复治XDR-TB和高度耐药TB患者中取得相对良好的成功率（58.5%）。多项临床研究显示，与安慰剂组相比，贝达喹啉组痰培养阴转率更高。另外，一项包含233例MDR/XDR-TB患者（87.1%接受过二线药物治疗）Ⅱ期临床试验表明，72.2%的患者在治疗120周后实现痰培养阴转，且MDR-TB患者的治疗成功率最高（73.1%）。
表2 含贝达喹啉方案治疗成人MDR/XDR-TB患者疗效的主要研究
● 3.安全性和耐受性
据报道贝达喹啉相关的AEs多为恶心、头痛和关节痛。此外，贝达喹啉可通过延长QT间期来干扰心电活动。值得注意的是，贝达喹啉可能会与其他可能延长QT间期的药物联合使用，如氯法齐明和氟喹诺酮类药物。欧洲药品管理局建议在开始使用贝达喹啉治疗前、第2周、第4周，以及随后的每个月进行一次心电图检查。如果患者存在其他可能引起QT间期延长的危险因素，如其他药物治疗、低钾血症、低镁血症、长QT间期先天性综合征、甲状腺功能减退、放疗、心力衰竭等，可考虑每周进行心电图监测。
贝达喹啉是一种耐受性良好的药物。一项回顾性队列研究发现，与不含贝达喹啉的方案相比，接受含贝达喹啉方案治疗的患者的死亡率大幅降低。一项个体患者数据荟萃分析对来自25个国家的12030例MDR-TB患者进行了评估。结果显示，贝达喹啉是与高治疗成功率和低死亡率相关的药物之一。最近的一项前瞻性研究表明，与不含贝达喹啉方案相比，含贝达喹啉方案可使XDR-TB患者的死亡率降低一半以上（24个月治疗结局）。仅少数患者因QT间期延长而发生贝达喹啉停药。潜在AEs仍是限制贝达喹啉在儿童中使用的主要原因之一。
● 4.药物相互作用
贝达喹啉通过CYP3A4进行氧化代谢，形成N-单脱甲基代谢物（M2），其半衰期较长（约230 h），但对临床疗效影响不大。然而，M2的清除也被认为是由CYP3A4介导的。因此应慎重考虑贝达喹啉与诱导CYP3A的药物联合使用，因为这可能会降低贝达喹啉的血药浓度，从而影响其疗效。相反，当贝达喹啉与可能抑制肝功能的药物联合使用时，其血药浓度可能会增加，从而产生毒性。
关于贝达喹啉和抗逆转录病毒药物相互作用的数据有限。先前对HIV阳性和HIV阴性的MDR-TB成人患者（年龄≥18岁）进行的观察性研究显示，奈韦拉平对合并感染HIV的MDR-TB患者的贝达喹啉血药浓度和M2暴露没有影响。相反，利托那韦-洛匹那韦显著增加了合并感染HIV的MDR-TB患者的贝达喹啉血药浓度。因此，根据WHO临时政策指南，接受含贝达喹啉治疗的合并感染HIV的MDR-TB患者应与临床医生密切协商后设计抗逆转录病毒方案。
● 5.贝达喹啉在儿童人群中的应用
由于所有<18岁的患者都被排除在第一次临床试验（该试验评估并导致了贝达喹啉在MDR-XDR-TB中的应用批准）之外，贝达喹啉在儿童人群中的应用数据很少。Aschar等人报道了27例儿童和青少年MDR/XDR-TB患者接受含贝达喹啉方案进行治疗，并取得良好的治疗结局（无患者因AEs而停止治疗）。一项在≥14岁人群中进行的开放标签、单臂研究显示，贝达喹啉、德拉马尼和利奈唑胺的联合疗法在一定程度上对XDR-TB有效。然而，17%患者出现SAE，其中大多数与利奈唑胺有关且反应可控。没有患者因贝达喹啉导致QT间期显著延长。两项正在进行的药代动力学试验旨在测试贝达喹啉在18岁以下儿童和青少年患者中的最佳剂量和安全性。根据这些研究的中期结果，2020年世卫组织TB综合指南中，报告了可安全用于5岁以上儿童的最佳贝达喹啉剂量。表3和表4总结了在儿童和青少年中使用贝达喹啉的主要数据，表5为推荐剂量。
表3 贝达喹啉治疗儿童和青少年（0-18岁）MDR-TB的主要研究
表4 贝达喹啉在儿童MDR-TB患者（0-18岁）中的药代动力学试验
表5 贝达喹啉推荐剂量
▎德拉马尼
● 1.作用机制及药代动力学
德拉马尼（分子式C25H25F3N4O6）是一种硝基咪唑类化合物，可抑制霉菌酸的合成，具有杀菌活性。德拉马尼被认为是一种需要通过分枝杆菌F420辅酶系统进行生物转化的前药，以介导抗分枝杆菌活性。辅酶F420基因的突变被认为是德拉马尼耐药相关的机制。据报道自发耐药率为6.44×10−6-4.19×10−5。图2为德拉马尼的结构式。
图2 德拉马尼结构式
德拉马尼的药代动力学是非线性的，即剂量加倍会导致不到两倍的暴露。口服4-8小时左右德拉马尼血药浓度达到峰值，半衰期为30-38 h。德拉马尼主要在血浆中由白蛋白代谢，大部分经粪便排出。动物研究表明，德拉马尼可以通过大脑和胎盘的血液屏障，也可以在母乳中排泄。
● 2.疗效
临床前研究已经显示了德拉马尼的体外抗MDR-TB活性。在小鼠和豚鼠模型中，在MDR-TB治疗方案中加入德拉马尼可显著加速病原菌的清除。在临床前数据的基础上，德拉马尼进入临床开发（表6）。一项IIb期、随机、安慰剂对照、多国临床试验显示，将德拉马尼加入成人MDR-TB的优化的背景方案（OBR）中，可提高两个月痰培养阴转率。在接受OBR联合德拉马尼治疗的患者中，45.4%在2个月后实现痰培养阴转，而接受OBR联合安慰剂治疗的患者中这一比例为29.6%。
表6 德拉马尼治疗成年患者疗效的主要研究
● 3.安全性和耐受性
临床前研究表明，德拉马尼耐受性良好，没有遗传毒性或致癌性。一项基于MDR-TB成人患者进行的为期3个月的随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验显示，德拉马尼组AEs发生率比安慰剂高5%，包括恶心、呕吐、头痛和QTcF间期延长。无临床心脏事件的报道。由于德拉马尼在儿童中安全性的相关临床试验（表8）正处于招募阶段，现有的数据非常有限。在16例接受含德拉马尼方案治疗的儿童中，15例未出现AEs。另1例儿童在接受德拉马尼、卷曲霉素、乙硫酰胺、环丝氨酸、氯法齐明、亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸和吡嗪酰胺联合治疗时出现呕吐、肾功能损害、电解质紊乱和QTcF间期延长。在另一个病例系列中，含德拉马尼方案对36例儿童（0-17岁）耐受性良好。
由于德拉马尼的主要安全性问题是QTcF间期延长，在开始治疗前应监测心电图和电解质和血清白蛋白水平。虽然报道的病例显示AEs的发生率不高，但现有数据不能对德拉马尼在儿童中的安全性做出明确的结论。因此，需密切监测和进一步调查，以确定德拉马尼在儿童人群中的安全性。
● 4.药物相互作用
德拉马尼主要由白蛋白代谢，而不是细胞色素P450酶，这使得它成为减少药物相互作用的一个的选择。目前还没有已知的药物与抗逆转录病毒药物存在相互作用。在与其他可能延长QT间期的药物联合应用时应谨慎。WHO指南的最新数据表明，德拉马尼联合贝达喹啉没有增加额外的安全性问题。一项随机对照试验表明，德拉马尼联合贝达喹啉组的QTcF平均延长时间为20.7 ms，贝达喹啉组的QTcF平均延长时间为12.3 ms。无3级或4级QTcF间期延长发生。
● 5.德拉马尼在儿童人群中的应用
德拉马尼治疗的第一例儿童表现出良好的临床、微生物学和放射学反应。在一项病例系列中，接受含德拉马尼方案治疗的16例儿童在痰培养阴转方面取得良好治疗结局。其它将儿童患者纳入德拉马尼治疗队列的回顾性研究也显示出良好的耐受性和治疗反应。
2016年，WHO发布了关于在儿童和青少年中使用德拉马尼治疗MDR-TB的临时政策指南，建议将德拉马尼纳入之前接受过二线抗结核药物治疗、对氟喹诺酮或二线注射药物有额外耐药性的、或者对短程MDR-TB治疗方案药物有禁忌症的患者的OBR中。QTcF>500 msec的儿童不能接受德拉马尼治疗。此外应确保适当的药物警戒和依从性监测。
虽然研究结果良好，但有关儿童德拉马尼疗效的数据仍很少，还需要进一步研究。因此，目前WHO指南批准德拉马尼作为3岁及以上儿童的C组药物。表7总结了接受含德拉马尼方案治疗的儿童和青少年的相关数据。几项进行中的临床试验旨在测试德拉马尼的疗效有助于更好地指导其使用（表8）。表9总结了推荐剂量。
表7 含德拉马尼方案治疗儿童和青少年MDR-TB的主要研究
表8 德拉马尼在儿童MDR-TB (0-18岁)中的药代动力学试验
表9 德拉马尼推荐剂量
结论
TB仍是最难治疗的传染病之一，也是世界第二大传染病致死原因。以高死亡率为特征的MDR/XDR-TB病例数量正在增加，但儿童MDR/XDR-TB的治疗管理较为复杂。此外，大多数可用药物都可能发生AEs，应慎重考虑，特别是在长期治疗的情况下。已知贝达喹啉的耐药机制包括atpE、Rv0678和pepQ基因突变，而德拉马尼耐药菌株在F420依赖的生物激活途径中的五个基因中有一个发生突变。尽管现有的数据有限，但本研究表明贝达喹啉和德拉马尼治疗儿童MDR-TB和XDR-TB的有效性和安全性。然而，需要更多关于抗TB药物的新证据以更好地指导其在儿童中的应用，并设计有效的短程方案，以减少不良反应、药物相互作用和治疗失败。此外，迫切需要建立贝达喹啉和德拉马尼的标准化药敏试验。
END
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