NEJM丨肺癌,安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人,ORR高达37.1%
NEJM丨肺癌,安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人,ORR高达32.2%
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月4日,安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整II期试验结果。
主要终点是客观缓解(完全或部分缓解);次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
从2019年8月13日至2020年2月5日,共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者,并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变,因此无法评估其缓解情况。在其余124例患者中,1例无经集中审核证实的KRAS p.G12C突变;该患者的疾病稳定,并被纳入试验方案中预设的缓解情况评估。
患者基线特征
2. 在达到客观缓解的46例患者中,中位缓解时间为1.4个月(1.2-10.1),中位缓解持续时间为11.1个月(95% CI,6.9-无法评估)。有33例缓解患者(71.7%)中在首次肿瘤评估时(约第6周)即可观察到缓解。
3. 全部126例患者,OS为12.5个月(95% CI,10.0-无法评估)(图1D)。
↑ 图1
→ 图2
研究者评估了患者对sotorasib的应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、TMB(肿瘤突变负荷),以及STK11、KEAP1和TP53突变(KRAS突变NSCLC中最常见的共现突变)之间的潜在关联性。
1. PD-L1表达水平:在86例患者中,客观缓解和肿瘤缩小见于基线PD-L1表达水平的整个范围(图2A)。
2. TMB:在84例患者中,低TMB(<10个突变/兆碱基)亚组的缓解率为42%(95% CI,30~55),高TMB(≥10个突变/兆碱基)亚组的缓解率为40%。
3.共现突变:a. 在104例患者中,在携带STK11、KEAP1或TP53突变的亚组中均观察到疗效(图2B)。b. 在可评估的整个患者人群的缓解率为39%(95% CI,30~49)。1)其中携带突变型STK11和野生型KEAP1的患者亚组中,缓解率为50%(95% CI,28~72);2)携带突变型KEAP1的患者中,同时携带突变型STK11和KEAP1的亚组的缓解率为23%(95% CI,5~54);3)携带野生型STK11和突变型KEAP1的亚组的缓解率为14%(95% CI,0~58)(图2C)。