2018 ACR：荷兰医生证实来氟米特联合方案对干燥综合征安全、有效

原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一种累及全身系统的进行性自身免疫性疾病，其特征主要是外分泌腺功能障碍，临床表现除了涎腺和泪腺受损、功能下降而出现口干、眼干以外，往往还有多系统损害的症状，如肌痛、关节痛、疲劳，甚至躯体活动下降。目前，临床还没有有效的治疗方法或药物。

2007年曾有研究显示，来氟米特（leflunomide，LEF）治疗pSS患者，能够有效抑制B细胞过度活跃，在一定程度上改善临床和实验室指标（包括：疲劳、躯体功能、IgG水平和Schirmer检查评分）。研究已证实，对不同的免疫细胞（包括：B细胞、T细胞、和pDCs），LEF和羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）具有互补的抑制效应。体外研究表明，在T细胞和B细胞的激活以及CXCL13产生上，LEF联合HCQ具有叠加的抑制作用。

为了进一步评估LEF联合HCQ治疗对pSS患者的疗效、安全性和耐受性，荷兰乌得勒支大学医学中心临床免疫和风湿科的Timothy R.D.J. Radstake等组织了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（REPURpSS-I研究），相关结果发表于2018年美国风湿病学会（ACR）年会上（ABSTRACT NUMBER: L10）。

29例活动性（ESSDAI≥5）pSS患者被随机分配（2:1），21人接受每天20mg LEF+每天两次400mg HCQ，8人接受安慰剂+安慰剂治疗，观察24周。主要终点和次要终点分别为在24周时ESSDAI的变化和咀嚼刺激的总唾液流量（stimulated whole saliva，SWS）的变化。

结果显示：总体来说，LEF+HCQ联合治疗是安全的，且耐受性良好。随访期间，只有一例严重不良事件 （安慰剂组：第16周时发生胰腺炎）。与基线时相比，LEF+HCQ组24周时的ESSDAI分数显著改善（9例患者有临床改善，ESSDAI减少≥3，p=0.044），而安慰剂组仅1例有改善（p=0.818）。如预期一样，LEF+HCQ联合组患者的淋巴细胞减少得更多。在计算ESSDAI分数时，对比安慰剂组（p=0.940），LEF+HCQ联合组（p=0.000）的降低更显著。LEF+HCQ组中11例患者的ESSDAI下降≥3（平均下降6.64分），而安慰剂组中未观察到这种情况。

与安慰剂组（SWS：从1125μl/ 5min下降至815μl/ 5min，p=0.169）相比，LEF+HCQ治疗组（SWS：从823μl/ 5min增加到1366μl/ 5min，p=0.04）患者的口干症状显著改善。

此外，LEF+HCQ组患者在其它研究终点上，如ESSPRI、ESSPRI疼痛、ESSPRI疲劳、医生整体评估、患者整体评估等方面均有显著改善（均至少p<0.05），但安慰剂组均没有明显改善。LEF+HCQ组血清IgG、IgM类风湿因子水平（分别为p<0.0001、p=0.001）及CXCL13均有下降，而C3和C4水平明显升高（p=0.016和p=0.003），但安慰剂组均没有上述改善。

这项来自2018年ACR年会上的双盲、随机、安慰剂对照临床研究证实，LEF+HCQ联合治疗pSS是安全有效的，临床有效率接近50%。