本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家。第1篇文章介绍了与阿尔茨海默并相关的细胞外囊泡生物标志物的筛选和发现；第2篇文章展望了目前细胞外囊泡相关的PD-1/PD-L1与肿瘤免疫治疗的研究进展；第3篇文章阐释了癌细胞通过细胞外囊泡递送环状RNA诱导自然杀伤细胞衰竭；第5篇文章是一项关于HSP70与肿瘤进展的前瞻性研究；第7篇文章是一篇经典的细胞外囊泡miRNA研究。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载1.Extracellular Vesicle Biomarkers of Alzheimer's Disease Associated With Sub-Clinical Cognitive Decline in Late Middle Age.中晚期阿尔茨海默氏病与亚临床认知功能下降相关的细胞外囊泡生物标志物。[Alzheimers Dement] IF=17.127 PMID：32588967摘要：神经元细胞外囊泡（nEV）tau和胰岛素信号转导生物标志物可能检测出临床前的阿尔茨海默氏病和与年龄相关的认知能力下降。这项病例对照研究使用了来自阿尔茨海默氏病预防项目参与者（62.4±6.3岁）的73个认知能力下降和73个稳定的威斯康星州注册的重复血清样本。我们免疫捕获了nEV；测量的tau和胰岛素信号转导生物标志物;并按组检查了生物标志物的差异，它们在训练和测试数据集中的分类中的表现（分别为97、49个人）。与稳定个体相比，p231-和p181-tau随年龄增长而增加，而p-IR和p-IGF-1R的年化变化较高。结合生物标志物，训练数据中的曲线下面积（AUC）为94％，敏感性为86.0％，特异性为86.7％，测试数据为75％AUC，71.4％和77.3％。2. Exosomal PD-L1: Roles in Tumor Progression and Immunotherapy.[Trends Cancer] IF=11.093 PMID：32610067摘要：尽管有广泛的应用，但针对临床程序性死亡1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点疗法的使用仍显示有限的持久性。虽然有些患者可以完全缓解并缓解疾病，但其他患者则对治疗完全耐药。该领域的最新证据表明，肿瘤来源的外泌体可能负责介导与抗PD-1检查点疗法拮抗的全身性免疫抑制。在这篇观点文章中，我们讨论了我们的主张：内源性肿瘤外泌体PD-L1和肿瘤来源的外泌体诱导的PD-L1是外泌体介导的抗肿瘤免疫抗性的两个最显着机制，并且我们讨论了这种抗性如何直接影响 免疫检查点治疗失败。3.Cancer Cell-Derived Exosomalcirc UHRF1 Induces Natural Killer Cell Exhaustion and May Cause Resistance toanti-PD1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma.癌细胞衍生的外泌体circUHRF1诱导自然杀伤细胞衰竭，并可能对肝细胞癌的抗PD1治疗产生抗药性。[Mol Cancer] IF=15.302 PMID：32593303摘要：自然杀伤（NK）细胞在先天性抗肿瘤免疫反应中起关键作用。最近，已经在包括肝细胞癌（HCC）在内的各种恶性肿瘤中证实了NK细胞功能障碍。然而，人类肝癌中NK细胞功能障碍的分子生物学机制仍然不清楚。通过qRT-PCR检测HCC组织，外泌体和细胞系中具有circUHRF1的表达。使用超速离心方法和ExoQuick Exosome沉淀溶液试剂盒从HCC细胞的培养基和HCC患者血浆中分离外泌体，然后通过透射电子显微镜，NanoSight和Western印迹进行表征。通过ELISA评估了circUHRF1在NK细胞功能障碍中的作用。进行体内circRNA沉淀，RNA免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测，以探索NK细胞中circUHRF1的分子机制。在一项回顾性研究中，确定了HCC组织中circUHRF1的临床特征和预后意义。在这里，我们报道circUHRF1在人类HCC组织中的表达高于在匹配的相邻非肿瘤组织中的表达。circUHRF1水平升高表明HCC患者的临床预后较差，NK细胞功能异常。在HCC患者血浆中，circUHRF1主要通过外泌体方式由HCC细胞分泌，而circUHRF1抑制NK细胞衍生的IFN-γ和TNF-α的分泌。血浆外泌体circUHRF1的高水平与NK细胞比例减少和NK细胞肿瘤浸润减少有关。此外，circUHRF1通过降解miR-449c-5p上调TIM-3的表达来抑制NK细胞功能。最后，我们表明circUHRF1可能会驱动HCC患者抗PD1免疫疗法产生抗药性。外泌体circUHRF1主要由HCC细胞分泌，并通过诱导HCC中的NK细胞功能障碍而有助于免疫抑制。CircUHRF1可能驱动抗PD1免疫疗法的耐药性，为HCC患者提供潜在的治疗策略。4.The αvβ6 Integrin in Cancer Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Enhances Angiogenesis.癌细胞衍生的小细胞外囊泡中的αvβ6整合素增强血管生成。[J ExtracellVesicles] IF=14.976 PMID：32595914摘要：前列腺癌细胞（PrCa）通过释放小的细胞外囊泡（sEVs）与肿瘤微环境发生交互通讯。密度梯度从PrCa细胞培养基中分离出的sEV以及大的细胞外囊泡（LEV），表达上皮特异性αvβ6整联蛋白，已知它是在癌症中诱导的。在这项研究中，我们显示了sEV介导的αvβ6整联蛋白向微血管内皮细胞（人微血管内皮细胞1-HMEC1）的蛋白质转移，并证明αvβ6整联蛋白表达不是由mRNA水平升高引起的。将HMEC1与从表达αvβ6整联蛋白的PrCa PC3细胞分离的sEV一起孵育会导致结节，连接和小管数量的显着增加。相反，HMEC1与从针对β6的shRNA产生的，从β6阴性PC3细胞分离的sEV一起孵育，会导致结节，连接和小管数量减少，存活蛋白水平降低以及血管生成的负调节因子增加。此外，用CRISPR / Cas9介导的β6下调产生的sEV对HMEC1进行处理，会导致pSTAT1上调。总体而言，我们的发现表明，癌症sEV中的αvβ6整联蛋白可调节PrCa进展过程中的血管生成。5.Monitoring HSP70 Exosomes in Cancer Patients' Follow Up: A Clinical Prospective Pilot Study.在癌症患者随访中监测HSP70外泌体：一项临床前瞻性先导研究。[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：32595915摘要：外泌体是血液中所有细胞释放的纳米囊泡。用作癌症潜在生物标志物的关键点是将肿瘤来源的外泌体与其他循环的纳米囊泡区分开来。热休克蛋白70（HSP70）已被证明在癌细胞中大量表达，并与不良预后相关。我们以前的研究表明，来自癌细胞的外泌体在膜中携带HSP70，而来自非癌细胞的外泌体则没有。在这项工作中，我们开展了一项包括乳腺癌和肺癌患者在内的前瞻性临床试验研究，以确定是否有可能检测和量化实体癌患者血液中的HSP70外泌体。我们发现循环的外泌体HSP70水平而非可溶性HSP70反映了肿瘤活检组织中HSP70的含量。与非转移患者或健康志愿者相比，转移患者的循环HSP70外泌体增加。此外，我们证明了HSP70-外泌体水平与疾病状况相关，并且与循环中的肿瘤细胞相比，是更敏感的肿瘤扩散预测因子。最后，我们的案例研究表明，HSP70外泌体水平与对治疗的反应呈负相关，因此，监测循环外泌体HSP70的变化可能有助于预测肿瘤反应和临床结果。6.Indoor Dust Extracellular Vesicles Promote Cancer Lung Metastasis by Inducing Tumour Necrosis factor-α.室内灰尘中细胞外囊泡通过诱导肿瘤坏死因子-α促进癌症肺转移。[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：32595916摘要：室内污染物是公共卫生的重要问题。在室内污染物中，室内灰尘中含有与肺部炎症相关的细胞外囊泡（EVs）。然而，尚未报道室内灰尘细胞外囊泡是否会影响肺癌的肺转移。在这项研究中，我们分离了室内粉尘细胞外囊泡，并研究了它们在癌症肺转移中的作用。经鼻内给药后，室内尘埃细胞外囊泡以剂量依赖性方式增强了小鼠黑色素瘤的肺转移。室内粉尘细胞外囊泡的预处理或共同处理显着促进了黑色素瘤的肺转移，而细胞外囊泡的后处理则没有。此外，来自室内粉尘细胞外囊泡处理小鼠的肺裂解液显着增加了体外肿瘤细胞的迁移。我们观察到肿瘤坏死因子-α在室内粉尘细胞外囊泡介导的体外肿瘤细胞迁移和体内癌肺转移的促进中起着重要作用。此外，假单胞菌细胞外囊泡是室内粉尘细胞外囊泡的主要成分，与室内粉尘细胞外囊泡在促进体外肿瘤细胞迁移和体内癌性肺转移方面显示出可比的效果。综上所述，我们的研究结果表明，室内粉尘中至少部分由假单胞菌产生的细胞外囊泡是癌症肺转移的潜在促进剂。7.The miR-92a-2-5p in Exosomes From Macrophages Increases Liver Cancer Cells Invasion via Altering the AR/PHLPP/p-AKT/β-catenin Signaling.巨噬细胞外泌体中的miR-92a-2-5p通过改变AR / PHLPP / p-AKT /β-catenin信号传导增加肝癌细胞的侵袭。[Cell Death Differ] IF=10.717 PMID：32587378摘要：早期研究表明，雄激素受体（AR）可能在肝细胞癌（HCC）起始和进展的调节中起重要作用，但其与周围巨噬细胞的联系及其对HCC进展的影响尚不清楚。在这里，我们发现肝癌中的巨噬细胞可能通过改变外泌体中的microRNA miR-92a-2-5p来降低肝癌细胞AR的表达，从而可能导致肝癌细胞侵袭的增加。机制解剖表明，来自外泌体的miR-92a-2-5p可以靶向AR mRNA的3'UTR来抑制AR翻译，从而改变PHLPP/ p-AKT /β-catenin信号传导，从而增加肝癌细胞的侵袭。临床前研究表明，以miR-92a-2-5p抑制剂靶向这一新发现的信号传导可抑制肝癌的进展。在一起，这些发现表明，肝癌肿瘤微环境中的巨噬细胞可能通过外泌体起作用，以调节肝癌的进展，并靶向这种新鉴定的巨噬细胞/外泌体-miR-92a-2-5p / AR / PHLPP / p-AKT /β-连环蛋白信号传导可能有助于开发新的治疗策略，以更好地抑制肝癌的进展。8.M2 Macrophage-Derived Exosomes Facilitate Hepatocarcinoma Metastasis by Transferring α M β 2 Integrin to Tumor Cells.M2巨噬细胞衍生的外泌体通过将αMβ2整联蛋白转移至肿瘤细胞促进肝癌转移。[Hepatology] IF=14.679 PMID：32594528摘要：肝细胞癌（HCC）的发展和进展取决于其局部微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）被认为是肿瘤微环境的关键因素，并有助于促进肿瘤的侵袭性。但是，TAM对HCC的促转移作用所依据的详细机制仍然不确定。本研究表明，HCC中含有大量的TAM。TAM的特征是M2极化表型，并且能够加速HCC细胞在体外和体内迁移。此外，我们发现M2衍生的外泌体诱导TAM介导的促迁移活性。通过质谱分析，我们发现整联蛋白αMβ2（CD11b / CD18）在M2巨噬细胞衍生的外泌体（M2外泌体）中具有明显的特异性和效率。阻断CD11b和/或CD18引起M2外泌体介导的HCC细胞转移的显着降低。从机制上讲，M2外源介导CD11b / CD18的细胞间转移，激活受体HCC细胞中的MMP-9信号通路以支持肿瘤迁移。总的来说，外泌体介导的功能性CD11b / CD18蛋白从TAM转移到肿瘤细胞可能具有增强HCC细胞迁移潜能的潜能，从而为肿瘤转移的机制提供了新的见识。9.Epithelial-derived Gasdermin D Mediates Nonlytic IL-1β Release During Experimental Colitis.实验性结肠炎期间上皮来源的Gasdermin D介导非溶性IL-1β释放。[J Clin Invest] IF= 11.864 PMID：32597834摘要：Gasdermin D（GSDMD）通过其N末端结构域的成孔活性诱导焦磷酸化，并被与IL-1β释放相关的活化的胱天蛋白酶裂解。在这里，我们研究报道了全长GSDMD在指导从肠道上皮细胞（IECs）释放含IL-1β的小细胞外囊泡（sEVs）释放中的作用。为响应caspase-8炎性体的活化，由Cdc37 / Hsp90伴随的GSDMD募集E3连接酶NEDD4来催化pro-IL-1β的多聚泛素化，作为将货物装载到分泌性囊泡中的信号。GSDMD和IL-1β与胞外标记CD63和ALIX在细胞内共定位，而GSDMD和NEDD4是释放含有IL-1β，GSMDD，NEDD4和caspase-8的CD63 + sEV所必需的。重要的是，在炎症性肠病（IBD）患者和实验性结肠炎患者中均观察到上皮来源的GSDMD的表达增加。虽然在来自结肠小鼠的培养的结肠外植体中检测到GSDMD依赖的含IL-1βsEV的释放，但GSDMD缺乏实质上减轻了疾病的严重程度，这暗示了GSDMD介导的IL-1βsEV的释放与肠道炎症的发生有关，例如观察到的在IBD中。10.Reactive Oxygen-Forming Nox5 Links Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switching and Extracellular Vesicle-Mediated Vascular Calcification.活性氧形成Nox5链接血管平滑肌细胞表型转换和细胞外囊介导的血管钙化。[Circ Res] IF=14.467 PMID：32564697摘要：血管钙化，即血管壁中磷酸钙晶体的形成，是由血管平滑肌细胞（VSMC）介导的。但是，潜在的分子机制仍然难以捉摸，无法进行基于机制的疗法。表型转换是指收缩蛋白的丢失以及迁移和增殖的增加，因此VSMC被称为合成的。我们研究了VSMC表型转换如何影响血管钙化以及独特的钙依赖性ROS形成NADPH氧化酶5（Nox5）的可能作用。与收缩VSMC相比，合成VSMC的体外培养显示收缩标记CNN1，αSMA和SM22α的表达降低，而合成标记S100A4升高。这与响应高细胞外Ca2 +的合成细胞钙化增加有关。表型转换伴随着合成VSMC中活性氧（ROS）和Ca2 +依赖性Nox5水平的增加。Nox5本身调节VSMC表型，因为Nox5的siRNA敲低增加了收缩标记物的表达并降低了钙化，而Nox5的过表达降低了收缩性标记物的表达。合成VSMC中的ROS产生是胞质Ca2 +依赖性的，这与其受Nox5介导的一致。用载有Ca2 +的细胞外囊泡（EVs）治疗VSMC会导致胞质Ca2 +升高。用dynasore抑制EV内吞作用可阻止胞质Ca2 +和VSMC钙化的增加。ROS产量增加导致EV释放增加，VSMC吞噬作用降低。我们在这里表明收缩性VSMC对钙化有抵抗力，并确定Nox5是VSMC表型转换的关键调节因子。此外，我们描述了通过细胞外囊泡吸收Ca2 +的新机制，并表明Ca2 +通过Nox5诱导VSMC中的ROS产生。释放电动势需要ROS产生，从而促进钙化。识别控制Nox5和VSMC衍生的细胞外囊泡的分子途径，为在矿物质失衡的情况下调节血管重塑和钙化提供了潜在的目标。
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