分子检测技术如何贯穿肿瘤全生命周期管理丨肿瘤蓝皮书连载第五篇
文章 | 基因慧 编辑 | Kathy 审核 | Mary
关键词 | 分子检测在临床肿瘤诊疗的应用
蓝皮书连载内容介绍
本蓝皮书通过以下内容呈现宏观框架、中观产业发展、微观技术创新及转化应用：
行业背景和概况；
肿瘤基因及分子标志物简介；
肿瘤基因及分子检测技术简介；
分子检测应用临床肿瘤诊疗的场景；
肿瘤基因及分子检测行业简析；
未满足需求及发展趋势。
肿瘤全生命周期管理需要覆盖癌前周期、癌症治疗周期和慢病周期。
肿瘤防治体系分为三级，第一级是从人群的遗传和环境风险等源头进行预防；第二级是早期发现和确诊以便早期治疗；第三级是进入癌症综合诊疗阶段时预防合并症，提高生活质量和延长生命。
■ 肿瘤早筛和早诊的意义和区别
目前液体活检中有许多生物标志物（如下图）
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在肿瘤防治体系中，肿瘤分子分型（Molecular Classification）和伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）应用于第二级及第三级，二者目前也是肿瘤基因检测市场中最为成熟的应用领域。
分子分型是通过 NGS 和其他多组学分析技术，对肿瘤进行分子谱（Profiling）的系统描绘，并根据分子特征谱（Signature）进行肿瘤的精准分类及诊疗研究。伴随诊断是伴随着治疗药物而进行的诊断。
■ 技术路径
NGS 因其极高的测序通量的优势，可同时进行所有已知或未知的肿瘤标志物平行检测，且对低丰度和罕见突变具有更灵敏的检出能力，还适用于液体活检及病程全周期管理等新兴应用场景中，是未来的主流发展方向。以 NGS 为例，其典型技术路径如下图所示，可涵盖肿瘤基因组、转录组和单细胞测序。
NGS 技术的普及和生物信息学方法的进步，大大推动了肿瘤基因组学的发展，为肿瘤分子分型和伴随诊断奠定了扎实的基础。
2020 年 8 月，Nature 发表了迄今最全面的肿瘤驱动基因全景图谱，通过鉴定和研究这些肿瘤基因，研究人员可获得更深刻地对这些基因功能的认识及其在不同癌症中的不同程度的特异性，这些知识对肿瘤分子分型、伴随诊断和药物研发等工作都有非常重要的意义。
传统 NGS 技术难以进一步解释诸如肿瘤组织细胞异质性、微环境和互作机制等更为复杂的科学问题，单细胞基因组测序（scDNA-Seq）则可有效克服肿瘤的异质性，通过提升分析维度，可针对肿瘤组织稀有克隆及其突变展开“高清”和“高敏”的伴随诊断检测。
■ 伴随诊断的应用场景和产品
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截止到 2021 年 6 月，FDA 已批准的伴随诊断产品已达 45 个，从靶点分布看，HER2 数量最多；从适应症来看，乳腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌是最主要的适应症。
NMPA 批准的肿瘤伴随诊断试剂共有 18 个，其中NGS 产品 10 个，PCR 产品 2 个；从适用范围看，用于非小细胞肺癌治疗的伴随诊断试剂最多。
肿瘤复发监测属于肿瘤第三级防治。肿瘤复发指原发部位的肿瘤经系统性治疗缓解或根治后，经过一段时间又在原发病灶所在的组织器官或在远端重新长出肿瘤的情况。其最主要的原因是患者体内残存了肿瘤细胞，称之为微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD），MRD 的原因往往可能是肿瘤细胞尚未得到彻底清除，或是少量肿瘤细胞可耐受治疗而幸存。
■ 技术路径
目前 MRD 有两种主要的技术路径，分别是“Tumor-Agnostic”（肿瘤不知情分析）和“Tumor-Informed”（肿瘤知情分析）。前者不依赖原发肿瘤组织提供的位点信息来设定检测 Panel，更简便通用，但其在个体上的针对性和有效性有待更多数据验证；而后者需要通过分析原发肿瘤组织给出的变异信息，依赖已建立的信息库和算法，选择最为特征的一组位点来进行后续的检测，虽然流程繁琐些，但更为个性化和有针对性，有望提高灵敏度和特异性。
■ 复发检测的应用案例
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