神经递质漫谈 （上）
李松 2020年10月11日心理沙龙上的小讲座讲稿
1. 神经细胞
大脑由神经胶质细胞(glial cells)和神经细胞/神经元(nerve cell, neurons)组成. 成年人的大脑大概由八百亿个神经细胞, 每个神经细胞平均与七千个其他神经细胞相连. 互相连接的神经 元构成巨大而复杂的神经网络. 我们的情感, 意识, 记忆等所有精神活动都发生在这个网络中.
2. 突触: 神经递质功能的结构基础
20世纪初, 科学家就发现在神经细胞内传递的信号是电信号. 因此, 我们也很自然的猜测神经细胞间传递 的信号也是电信号. 直到我们发现相邻神经细胞不是接触式的紧密相连, 两者间是有间隙的, 称之为突触 (synapse, 也称为突触裂, 突触间隙), 就像电线被切断成两截.
神经细胞间的电信号传递理论就不完全合理了. 1936 年, Otto Loewi 和 Henry Dale 发现某些(而不是全 部)突触是通过化学物质传递信号的, 两位科学家因此获得1936年的诺贝尔生理学和医学奖. 而在突触前 后的神经细胞间传递信号的化学物质, 便称之为神经递质(neurotransmitters).
当然, 不是所有神经细胞间的信号传递都是化学的, 有些是电的. 实际上, 突触可以分为两种: 化学突触和 电突触. 化学突触的间隙较大—20到40纳米, 它依靠神经递质在突触两端的神经细胞间传递信息; 另外一 种突触是电突触, 其间隙较小—只有2至4纳米, 电信号能够直接跨越这么小的间隙, 从而在神经细胞间传 递信息.
电突触的优点是: 信号传递的速度快. 某些刺激的反射反应, 比如脚踩到钉子, 脚会自动的快速的离开地面. 这种快速的反应, 需要快速的神经信号传递. 这个刺激, 从脚收到的刺激以电信号传递到脊髓的神经系统, 经过不到5个电突触. 我们的神经系统为什么演化出两种触突呢?
神经细胞间的化学信号传递的简要过程是这样的:
神经递质合成于神经细胞体, 轴突, 或者轴突终端.
合成完的神经递质存储于轴突终端(有时也称为突触前膜, presynaptic membrane)的囊泡 (vesicles)中.
活动电位(action potential)到来时, 钙离子进入轴突终端, 使囊泡中的神经递质被释放到突触间隙 (synaptic cleft).
神经递质与突触后膜(postsynaptic membrane)上的特定受体(receptor)结合, 并激活这些受体.
神经递质之后会被再摄取泵(reuptake pump)吸收回突触前膜的囊泡中, 留待重新使用, 或者被突 触隙中的对应的特定的酶降解, 或着被transporter运输入突触前膜或者后膜.
与突触后膜上的多种受体结合的神经递质, 就像钥匙一样, 可以开启各种配体闸控离子通道(ligandgated ion channel), 使各种不同的阴离子或者阳离子进入突触后膜, 以便逐渐启动动作电位或者逐 渐抑制动作电位. 还有一些突触后膜上的受体与神经递质结合后, 这些受体能够调节突触后膜中的化 学信息, 这些化学信息能加强或者抑制突触后膜对神经递质的反应. 简而言之, 神经递质与不同的受 体结合, 要么积累或者抑制动作电位, 要么增加或者减少其他神经递质对突触后膜的影响. 也就是说, 神经递质既能够激发或者抑制受体所在的神经元, 也能增加或者减少神经元受到其他神经递质激发 和抑制的能力.
在神经元之间不需要传递消息时, 突触前膜的神经递质也会按较低的浓度水平缓慢释放于突触隙间, 并被突触后膜的受体所结合, 完成神经元的消息传递. 也就是说神经递质有一种基线活动状态, 使得 神经元之间能够存在低频率的其强度的动作电位的传播, 仿佛前一个人一直每隔两秒钟对后一个人 说"哈喽", 没有什么实际消息, 而在有必要传递重要消息的时候, 通过加强神经递质的释放, 对下一 个人每秒三十次喊"狼来了". 这就是神经细胞的两种工作频率(firing rate, 激活率).
从功能上看神经递质可以分为激发型(excitatory)和抑制型(inhibitory). 神经递质影响神经元的机制有很多. 其中直接的是影响神经细胞的电激发性(electrical excitability).
但神经递质只能够激发或者抑制. 实际上神经递质会影响突触前膜和后膜之间的离子 通道, 或者增加或者减小前膜或者后膜所在的神经细胞产生动作电位(action potential)的可能性. 若神经递质增加突触后膜的神经细胞产生动作电位的可能性, 那么该神经递质称为激发性 (excitatory), 否则是抑制性(inhibitory). 但是神经递质到底是激发的还是抑制的, 取决于突触的类型. Type I突触通常位于树突轴(dendrite shaft)或者树突棘(dendrite spine), 是激发性突触. Type II突触通常位于神经细胞体, 是抑制性突 触.
3. 主要的神经递质
可以视为神经递质的物质需要满足如下条件.
The chemical must be synthesized in the neuron or otherwise be present in it.
When the neuron is active, the chemical must be released and produce a response in some targets.
The same response must be obtained when the chemical is experimentally placed on the target.
A mechanism must exist for removing the chemical from its site of activation after its work is done.
根据这4个性质, 我们已经找到很多很多, 多于100种神经递质, 以至于不得不分类了. 目前发现的神经递质从化学成分上看有如下几大类.
氨基酸(Amino acids): glutamate, aspartate, D-serine, gamma-Aminobutyric acid (GABA), glycine
气体递质(Gasotransmitters): nitric oxide (NO), carbon monoxide (CO), hydrogen sulfide (H2S)
单胺(Monoamines): dopamine (DA), norepinephrine (noradrenaline; NE, NA), epinephrine (adrenaline), histamine, serotonin (SER, 5-HT)
踪胺(Trace amines): phenethylamine, N-methylphenethylamine, tyramine, 3iodothyronamine, octopamine, tryptamine, etc.
肽(Peptides): oxytocin, somatostatin, substance P, cocaine and amphetamine regulated transcript, opioid peptides
嘌呤(Purines): adenosine triphosphate (ATP), adenosine
儿茶酚胺(Catecholamines): dopamine, norepinephrine (noradrenaline), epinephrine (adrenaline)
Others: acetylcholine (ACh), anandamide, etc.
当然我们其实不用关心神经递质在化学结构上的分类, 因为目前我们理解神经递质的功能不通过其化学结 构, 而是取决于这些神经递质为神经系统的哪些部分传递信息, 比如某种神经递质如果释放于中缝核, 并 作用于中缝核到杏仁核的神经通路, 那么该神经递质应该参与调节睡眠和恐惧, 因为中缝核参与睡眠调节, 杏仁核参与表达恐惧情绪. 因此接下来讨论神经递质功能的时候, 我们首先需要了解神经递质出现的脑区 域.
为了避免陷入对中枢神经系统各个区域甚至各个区域的子区域的各种功能的冗长介绍, 我们给出一个粗略 但大致准确的脑功能划分的模型. 称为三位一体大脑模型(Triune Brain). 其中脑干和小脑部分戏称为爬 行动物脑, 是我们还仍然是爬行动物时就已经演化出来的神经系统; 之后演化出来的神经系统是边缘系统 (比较著名的成员有丘脑, 下丘脑, 海马体, 杏仁体等), 戏称哺乳动物脑, 主要负责感受和情绪; 后演化出 来的部分叫新皮层, 主要负责分析, 记忆, 决策, 语言等认知功能.
我们目前对神经递质的理解还相对粗浅, 下表给出了七种较常见于中枢神经系统并广泛参与各种精神活动 的神经递质的宽泛的功能总结.
神经递质 功能 乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh) 激发性和抑制性; 唤起, 注意力, 记忆, 控制肌肉收 缩等
去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE) 主要是激发性; 唤起, 情绪等
多巴胺(Dopamine, DA) 激发性和抑制性; 运动控制, 愉悦
血清素(Serotonin, 5-HT) 激发性和抑制性; 睡眠, 情绪, 焦虑, 胃口
伽马氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid, GABA) 主要是抑制性; 睡眠, 活动 谷氨酸(Glutamate) 主要的激发性; 学习, 记忆形成, 神经系统发育, 触 突可塑性
内啡肽(Endorphins) 抑制性; 痛觉抑制
3.1 多巴胺(Dopamine, DA)
多巴胺的作用
在中枢神经系统中, 多巴胺的主要功能是运动控制(motor control), 行为控制(cognitive control of behaviors, 也称executive functions), 强化(reinforcement), 奖励(reward).
神经递质在中枢神经系统的作用, 由神经递质在大脑中产生和流经的位置所决定. (其实还由多巴胺传递 信号的速度和延迟有关.) 为什么?
多巴胺在大脑中有两个发源地, 主要形成三个流经的通路:
发源地: 黑质(substantia nigra), 终点: 纹状体(striatum), 称为黑质纹状体通路(nigrostriatal pathway).
发源地: 侧腹背盖区(ventral tegmental area, VTA), 途径前扣带回(anterior cingulate)和眼窝 前额皮质(orbitofrontal cortex), 到达前额皮层(prefrontal cortex). 称为中脑皮层通路 (mesocortical pathway). 中皮质通路.
发源地: 侧腹背盖区(VTA), 到达伏隔核(nucleus accumbens)和其他边缘(limbic)区域, 比如杏仁 核(amygdala)和海马体(hippocampus), 称为中脑边缘通路(mesolimbic pathway). 就是著名 的"奖励通路"
多巴胺具有奖励功能的证据? 以及多巴胺的奖励功能是怎样的? 如何理解奖励功能? 各种令人愉悦的刺激, 会激活侧腹背盖区(VTA)的神经元, 触发它们释放多巴胺.
T. Danjo et al., “Aversive Behavior Induced by Optogenetic Inactivation of Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons Is Mediated by Dopamine D2 Receptors in the Nucleus Accumbens,” PNAS 111 (2014): 6455; N. Schwartz et al., “Decreased Motivation During Chronic Pain Requires Long-Term Depression in the Nucleus Accumbens,” Nat 345 (2014): 535.
可卡因, 海洛因, 以及酒精触发伏隔核(nucleus accumbens)释放多巴胺.
侧腹背盖区的多巴胺释放被阻止, 则之前的奖励刺激变得让人反感.
长期压力和慢性疼痛会耗尽多巴胺, 也会降低合成多巴胺的神经元对刺激的敏感性, 产生抑郁的一个典型 症状—快感缺乏(anhedonia).
性行为, 触发多巴胺释放, 在所有有性行为的物种中. 只不过对于人来说, 谈性(性唤起的听觉刺激)就足以 触发多巴胺的释放. 那也是男生寝室和女生寝室秉烛夜谈的主要话题. 当然, 男性和女性在这一点上还是有 却别的, 男人对于性唤起的视觉刺激的反应比较剧烈. 甚至连恒河猴都是这样.
食物也引发多巴胺释放, 对于所有物种. 只不过对于人来说, 给吃饱的人看一杯奶昔的图片, 几乎不会释放 多巴胺. 而对于正在节食的人, 他会释放更多多巴胺.
还有听音乐的时候, 还有男性看到跑车的时候.
因此, 物质奖励, 感官奖励, 美学奖励都可能触发多巴胺的释放.
在社会情境中, 多巴胺释放的模式更有趣.
在一个简单的双人博弈游戏中, 参与者会在两种状况下获得奖励: (a) 两位参与者决定合作, 双方得到适量 奖励; (b) 一个参与者背叛另一个, 背叛者获得大份奖励, 而另外一个没有奖励. 在两种情形中, 获得奖励都 会激活多巴胺的释放, 但在(a)情形中的多巴胺释放更活跃. 顺别值得一提的是, 这个研究中的参与者全都 是女性.
A. Sanfey et al., “The Neural Basis of Economic Decision-Making in the Ultimatum Game,” Sci 300 (2003): 1755.
Also see J. Moll et al., “Human Front-Mesolimbic Networks Guide Decisions About Charitable Donation,” PNAS 103 (2006): 15623;
W. Harbaugh et al., “Neural Responses to Taxation and Voluntary Giving Reveal Motives for Charitable Donations,” Sci 316 (2007): 1622.
还有一个研究更神奇. 这是一个关于惩罚坏蛋的社会学实验. 参与者对于要惩罚的目标可以使用三种手段: (a) 什么都不做; (b) 拿走对方的一些钱; (c) 付出一份钱的代价让对方失去两份钱. 请猜一猜哪种手段强 烈的激活多巴胺的释放? 我们也可以思考一下, 为了惩罚别人我们能够付出的终极代价是什么? 另外, 关于 复仇的电影得怎么拍呢?
D. De Quervain et al., “The Neural Basis of Altruistic Punishment,” Sci 305 (2004): 1254;
B. Knutson, “Sweet Revenge?” Sci 305 (2004): 1246.
获得奖励时, 完成惩罚时, 我们的多巴胺通路都会被激活. 类似的, 我们可以想象, 中奖也是社会环境中的 一种奖励刺激, 多巴胺通路会激活, 而买彩票没有中奖, 多巴胺不激活. 但是根据纽约大学的Elizabeth Phelps的研究, 在拍卖的竞拍里成功中拍, 多巴胺通路会激活, 而竞拍失败, 多巴胺通路会收到抑制. 区别 在哪里? 区别在后者隐含着在社会阶层上的失败. 为什么多巴胺能表达如此复杂的奖惩刺激?
M. Delgado et al., “Understanding Overbidding: Using the Neural Circuitry of Reward to Design Economic Auctions,” Sci 321 (2008): 1849;
E. Maskin, “Can Neural Data Improve Economics?” Sci 321 (2008): 1788.
既然提到了社会从属(social subordination), 我们发现嫉妒也与多巴胺有关. 我们如何定义嫉妒呢? 神经 生物学上的嫉妒, 是这样的 . 我们让实验对象处于功能性核磁共振中, 让他们阅读一个不存在的人的履历, 包括这个人的学术成就, 魅力, 财富, 社会地位等等. 那些声称自己感觉到嫉妒的实验对象, 他们的皮层负 责痛觉的区域激活了. 然后当实验对象继续读到这个不存在的人遭受了厄运, 之前皮层痛觉区域激活越强 烈的人, 其多巴胺通路激活的越强烈. 这便是幸灾乐祸(schadenfreude, 这是个德语词汇, schaden, 受 损, freude, 愉悦)的神经化学过程.
H. Takahasi et al., “When Your Gain Is My Pain and Your Pain Is My Gain: Neural Correlates of Envy and Schadenfreude,” Sci 323 (2009): 890;
K. Fliessbach et al., “Social Comparison Affects Reward-Related Brain Activity in the Human Ventral Striatum,” Sci 318 (2007): 1305.
可惜的是, 我们对于奖励的刺激是逐渐习惯(habituation)的. 猴子们在实验中可以发现, 按一个杠杆十次, 它会得到一个葡萄干作为奖励. 此时, 它的伏隔核里的多巴胺释放了10份. 它继续按杠杆十次, 它得到了两 个葡萄干奖励, 伏隔核里的多巴胺释放了20份. 它继续按杠杆十次, 继续得到两个葡萄干, 如此这般多次, 它的多巴胺释放会恢复到10份的水平. 它再按杠杆十次, 得到只有一个葡萄干奖励的时候, 多巴胺释放居 然减少了. 也就是说, 一个葡萄干已经不被视为奖励了. 那我们怎么才能让猴子再次觉得一个葡萄干仍是奖 励呢?
这种对于奖励逐渐麻木的过程, 称为习惯化. 刚才的实验中, 把猴子换成人, 结果一摸一样. 为什么神经系 统会演化成这样的运行机制呢? 一个系统对强度的编码不可能是绝对的. 如果我们得到吐鲁番全部的葡萄 干(14.5万吨, 2017年), 我们就要释放得到两个葡萄干所释放的多巴胺的290万倍吗(假设两个葡萄干5 克)?
还有我们对于惩罚也会逐渐麻木吗? 慢得多. 为什么?
（未完待续）