四君子汤治疗溃疡性结肠炎研究进展
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种结肠和直肠慢性特发性肠道炎症性疾病，临床症状主要为反复发作的腹泻、腹痛及黏液脓血便。研究表明，UC患者未来患其他慢性炎症性疾病或结直肠癌的风险较其他人更高一些[1]。中医学根据UC症状将其归于“久痢”“肠风”等范畴，主要病机为湿热蕴肠，气血不调，发病基础为脾虚[2]。该病呈长期慢性病程，一旦发病需长期甚至终身服药。目前UC的治疗方法依赖于磺胺嘧啶、皮质类固醇、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）和生物治疗等，有一定疗效，但上述药物长期服用会产生严重不良反应，大大降低患者的生活质量，且UC转为缓解期后不能有效维持，极易复发[3]。而中医药采用辨证思维方式治疗UC发挥出独特的优势[4]，其中四君子汤在临床治疗UC取得了较为明显的效果[5]。中西医结合的方式治疗UC，可以提高患者的生活质量，发挥巨大的临床价值。
溃疡性结肠炎发病机制
UC由多种环境因素介导，包括压力、口服避孕药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、维生素D的缺乏、环境污染、西化饮食和早期抗生素的使用[6]。嗜烟、阑尾切除术作为UC的一种保护性因素被发现，特别是嗜烟可以降低UC的复发率[7-8]，尼古丁可以上调溃疡性结肠炎组织和细胞中的miR-124表达，而miR-124是尼古丁在葡聚糖硫酸钠（DSS）结肠炎模型小鼠中发挥良好的保护上皮细胞作用的关键细胞因子。这其中涉及的潜在机制可能是miR-124介导烟碱对STAT3/p-STAT3的抑制作用。因此靶向miR-124和STAT3可能是一种治疗溃疡性结肠炎的新方法[9]。
研究者对6项全基因组关联（GWA）研究的Meta分析发现并证实了单核苷酸多态性（SNPs）的存在。GWA技术在UC中的应用已经确定了大约200个易感基因[10]，在这些危险位点中，E钙黏蛋白1（CDH1）、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（GNA12）、层黏连蛋白β1（LAMβ1）、肝细胞核因子4α（HNF4α）和胞外基质蛋白1（ECM1）被认为与肠黏膜屏障功能缺陷密切相关[11-13]。另外，在UC中还发现了许多与IL-23、IL-10信号相关基因的SNPs，它们的突变被认为有助于支持IL-23在诱导Th17细胞中的重要作用，这种作用可能是通过促进或抑制STAT3的磷酸化及其信号通路的继续，从而打破促炎与抗炎之间的平衡[14-15]。
目前研究认为UC患者结肠病变主要表现为黏膜过度的免疫细胞浸润和组织破坏，这些异常的免疫反应主要与TOLL样受体（TLR）、自然杀伤细胞（NK）有关。这种过度的免疫反应由微生物及食物抗原首先发起，肠上皮细胞（IEC）和树突状细胞（DC）表面核苷酸结合寡聚域1和2（NOD1和NOD2）识别肠道细菌胞壁脂多糖（LPS）和肽聚糖后，通过其N端旁冬酶募集域（CARD）募集NOD2样受体相关蛋白2（RIP2）激活NF-κB，与TOLL样受体起协同作用[16]。而T细胞亚群也在肠道的炎症反应中发挥重要作用，B细胞或T细胞受体精确识别抗原，并进一步激活辅助T细胞（Th1、Th2、Th17和Th22细胞）抑制T调节（Treg）细胞的激活，介导肠上皮细胞的损伤，导致肠道免疫平衡的失调[17]。
肠道微生物区的功能包括维持黏膜屏障和保护肠上皮免受潜在有害毒素、刺激物和其他病原体的侵害。这个功能只有在肠道微生物稳态维持平衡和多样性存在时才能发挥作用[18]。有研究表明UC患者活动期肠道微生物的平衡被打破且多样性呈减少趋势，致病菌侵袭肠道黏膜，最终导致UC的发生，这可能是抗原通过NOD1信号途径激活其下游细胞因子NF-κB信号转导直接激活中性粒细胞，同时抑制由TLR诱导的保护性信号通路，最终导致肠黏膜损伤[19]。因此，肠道共生菌群及免疫系统之间的稳态与UC发病密切相关。
四君子汤的现代药理研究
现代药理对四君子汤单药药理研究发现，四君子汤各单药均有不同程度的调节免疫的作用。研究表明人参的主要成分Rg1、Rg3、Rb1及代谢产物K均可通过抑制核因子抑制蛋白（IκB）的泛素化而抑制NF-κB活化，并且抑制LPS刺激腹腔巨噬细胞TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6和iNOS等促炎因子的表达[20]，还有研究发现Rb1可促进抗炎因子IL-10的表达[21]。白术内酯类Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和其他一些倍半萜类化合物是白术根茎的主要生物活性成分。研究发现，白术内酯Ⅰ（AT-1）在由盲肠结扎穿刺（CLP）引起的脓毒症小鼠模型中具有明显的保护作用[22]。这可能与AT-1抑制LPS刺激的RAW264.7细胞中的炎性细胞因子，减弱了NF-κB的活性和ERK1/p38的磷酸化有关。研究还发现白术内酯Ⅲ（ATL）也有相同的抗炎作用，其作用机制与AT-1类似，并且它们都能抑制TNF-α和IL-6的释放[23-24]。此外白术内酯Ⅲ还可通过抑制金属蛋白酶2和金属蛋白酶9（MMP-2和MMP-9）的表达，减少细胞外基质（ECM）的损伤，起到保护胃黏膜的作用[25]。茯苓主要植物化学成分是多糖和三萜类，茯苓多糖可以增加NO、IL-2、IL-6、IL-17A、TNF和γ-干扰素（IFN-γ）水平，并且明显增加TOLL样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子-6（TRAF-6）、p-NF-κB、p-c-JUN表达，从而通过TLR4/TRAF6/NF-κB信号途径增强肺癌免疫调节作用。除此之外，它还可以下调炎症介质NO、PGE2表达，发挥抗炎作用，通过动态调节来改变免疫功能的活性[26]。除免疫调节作用外，研究者发现人参、茯苓、白术均有良好的抗癌作用[27-28]，并且对中枢神经系统、心血管系统、胃肠道系统有良好的治疗和保护作用。人参和茯苓具有降血糖作用[29-30]，在临床中有极大应用价值。
四君子汤治疗UC的机制研究
四君子汤作为经典方剂，在消化系统疾病中应用广泛。现代研究表明四君子汤具有增强免疫力、调节胃肠道功能、修复肝脏、抗肿瘤等药理作用[31-34]。现从调节免疫、保护肠黏膜屏障、抗氧化应激、降低GABA（γ-氨基丁酸）水平、增加端粒活性、调节肠道菌群等多方面探讨四君子汤对UC起到的治疗作用，更深入地了解四君子汤在治疗UC中的作用，有助于从该方中挖掘医治UC的新药。
T细胞受体（TCR）在特定炎症因子环境中不断成熟，表达不同分化抗原（CD4+和CD8+等）。CD4+、CD8+在分化和功能上相互协调，很好地保持免疫稳态平衡，若是肠道发生感染，免疫平衡向某一方倾斜，肠道免疫功能紊乱，最终引起淋巴细胞数量及其亚群的比值改变[35]。也有证据表明CD4+各个功能亚群（如Th1、Th2、Th17、Treg）之间的比例失衡也与UC密切相关[36]。有研究证明四君子汤能增加脾虚模型大鼠外周血的CD4+含量，对CD8+含量增减无明显作用，而CD4+/CD8+仍在正常范围内[37]。这说明在致病因素作用下，四君子汤依然能维持模型大鼠免疫平衡，保持机体免疫系统正常的防御功能。杨冬花等[38]建立大鼠脾虚模型，通过检测Th1、Th2下游因子IFN-γ、IL-4含量来观察大鼠T细胞上清Th1/Th2细胞比例，发现脾虚模型IFN-γ明显降低，IL-4明显升高，Th1/Th2比例失衡，Th0向Th2偏移；而灌服四君子汤14 d后，IFN-γ上升，IL-4则下降，Th细胞的分化较模型组趋于平衡。这为四君子汤调节CD4+细胞功能亚群之间的平衡提供了确切证据。
细胞因子由肠道相关免疫系统的细胞大量产生，可以协调肠腔内免疫细胞和非免疫细胞之间的通信，并在局部和全身水平上改变急性和慢性炎症反应。细胞因子已成为溃疡性结肠炎的最新治疗方法中的主要治疗靶标[39]。抗炎细胞因子表达水平下降、促炎细胞因子过度表达及免疫调节细胞因子三者之间的免疫失衡是导致肠道炎症的主要原因[40]。有研究[41-43]表明四君子汤和四君子复方总多糖可以上调抗炎因子IL-4水平及免疫调节因子TGF-β表达，降低血清促炎因子IL-1β、IL-8、IL-33、TNF-α的水平，协调体内促炎与抗炎之间的免疫平衡。趋化因子（chemokine）是一类具有趋化功能的炎症细胞因子。Th2细胞因子可诱导初始T细胞高表达趋化因子受体-4（CXCR-4），进而募集Th2细胞至肠黏膜炎症损伤部位介导炎症，研究证实CXCR-4在UC患者外周血中高表达[44]。黄晓燕等[45]研究发现四君子汤治疗UC，患者结肠黏膜CXCR-4表达呈明显下降趋势，且该趋势与UC活动程度呈正相关，证明四君子汤可以显著减轻肠道炎症，达到缓解溃疡性结肠炎的效用。
大多数促炎症细胞因子基因都包括NF-κB结合位点。正常情况下非活性NF-κB复合物与亚基IκB结合覆盖了其核定位信号而被固定在细胞质中，在炎症刺激下，亚基IκB蛋白磷酸化后被泛素化降解，从而使NF-κB游离出来，转位至核内并将位于目标启动子区域的特定DNA序列结合到细胞核上，促进相关炎症因子基因表达[40]。LU Y等[46]建立细胞的三硝基苯磺酸钠（TNBS）损伤模型后，观察到TNBS损伤24 h后细胞株NF-κB p65活性显著升高，用四君子汤处理3 h和6 h后，发现NF-κB p65活性显著降低，说明四君子汤可能通过抑制NF-κB p65信号通路来发挥其治疗UC的作用。
黏膜免疫反应是从黏膜诱导部位（如Peyer结）摄取抗原而启动的。免疫球蛋白A（IgA）是Peyer结输出的B淋巴细胞产生的。在肠腔中，分泌型免疫球蛋白（sIgA）可限制肠道抗原进入肠黏膜，保护肠上皮细胞免受病原体和毒素的侵害，控制肠道菌群平衡并抑制促炎性免疫反应[47]。有研究[48-49]证实四君子汤及四君子汤复方总多糖可以上调环磷酰胺（CY）模型小鼠肠道黏膜相关淋巴组织中的Peyer结数目、小肠液中sIgA浓度，改善CY对IFN-γ及IL-2的抑制作用，使模型小鼠低下的免疫状态恢复正常，是一种很好的免疫调节剂。
肠黏膜表面由IEC组成，其间分布着杯状细胞，可产生MUC2黏蛋白。上皮细胞间完整的紧密连接能封闭上皮细胞之间的间隙，形成一层有效的网络屏障，将外部黏液中的细菌与上皮细胞分离，若是这种网络屏障缺乏，会使得更多的毒素和抗原暴露，导致适应性免疫紊乱，引发局部黏膜炎症，局部炎性细胞因子增加上皮细胞通透性，并产生活性氧物质损伤肠上皮，黏膜屏障因此被破坏[50-51]。研究表明，四君子汤可明显下调UC模型小鼠血浆中肠道细菌发酵代谢的产物D-乳酸含量，上调MUC-2蛋白及其mRNA，还可以增加IEC间的紧密连接蛋白闭合蛋白（occludin）与密封蛋白（claudin）的表达，发挥其改善肠黏膜通透性、修复受损黏膜的作用[45-46,52]。
生理性氧代谢会产生活性氧/氮（ROS/RNS），ROS和RNS在低至中度浓度下可作为有丝分裂反应中的信号分子或对病原体的防护，但当ROS清除效率低下或产生RNS时，氧化应激（OS）和亚硝化应激（NS）发生，高浓度的两种分子可引起人体炎症反应及脂质和蛋白质的变化，最终发生细胞凋亡、致癌细胞转化、DNA损伤，产生大量丙二醛（MDA），破坏膜结构的完整性，此时抗氧化系统启动，确保ROS/RNS的浓度得到控制，不对机体产生有害影响。但是在病理条件下，抗氧化系统的作用可能会被掩盖[53]。有研究证明，四君子汤可纠正脾虚模型大鼠体内氧化-抗氧化失衡，清除自由基，减轻脂质过氧化反应，其机理可能是四君子汤可保持脾虚模型大鼠血清中抗氧化系统主要成分过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）的活性，且抑制MDA的升高[54]。
肠神经丛（enteric nervous system, ENS）也被称为“肠内脑”，它通过与肠道免疫系统的交叉来调节各种免疫和炎症过程，这种调节过程由其主要的抑制性神经递质GABA完成。GABA分布在肠神经及内分泌样细胞中，可介导突触后膜的超极化，诱导阳离子内流，降低细胞代谢和耗氧量，抑制DNA合成，对肠上皮细胞增生修复功能产生不利影响[55]。张燕翔等[41]使用DSS建立UC大鼠模型，发现模型大鼠r-氨基丁酸A型受体（GABAA）受体表达显著增强，四君子汤灌胃治疗2周后，可以观察到治疗组GABAA受体表达较模型大鼠明显减少，UC大鼠上皮细胞有修复表现，表明四君子汤可以通过降低GABAA辅助上皮细胞修复。
端粒是覆盖线性染色体末端的重复碱基序列，由端粒酶合成并维持长度。端粒可保护染色体在细胞分裂过程中免受侵蚀，并维持染色体结构的稳定性和完整性。肠上皮细胞衰老、凋亡往往与端粒缩短密切相关，端粒缩短可以在患有高度不典型增生（HGD）或癌症（UC进展者）的UC患者的非增生上皮中观察到[55]。黄晓燕等[56]给予UC模型大鼠四君子汤干预4周后，发现大鼠端粒酶表达及活性都呈增强表现，并且上皮细胞凋亡逐渐恢复正常，肠黏膜屏障也有修复表现。证明了四君子汤可通过增强端粒活性修复肠黏膜屏障，从而对UC起到治疗作用。
肠道菌群失调是UC发病的重要因素。与健康个体相比，UC患者的黏膜和粪便中产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌通常呈减少趋势。SCFA是肠上皮细胞的重要能源物质，可增强肠屏障功能。另外有研究表明，SCFA也有可能通过细胞表面G蛋白偶联受体（GPCR）激活免疫功能的信号级联，从而在免疫调节中也发挥重要作用[57]。研究证明四君子汤不但可提高大鼠肠道内优势菌群（如双歧杆菌和乳酸杆菌）数量，降低肠杆菌和肠球菌的数量，维持UC大鼠肠道菌群平衡，并且可以明显升高UC大鼠结肠腔内SCFA，因此，我们认为四君子汤对UC具有强大的治疗潜力，可以通过平衡肠道菌群，增加SCFA含量以保护肠黏膜屏障、增强肠道免疫等多种方面对UC起到治疗作用[58]。
朱航溢等[59]用白术水煎液对UC模型大鼠灌胃2周，发现模型大鼠稀便和血便得到明显改善，并且白术水煎液能显著降低模型大鼠血清中IL-6和IL-17的表达，升高IL-10的表达，纠正免疫功能的紊乱。近年来研究发现血小板参与到了炎症性肠病（IBD）等慢性炎症的发病机制[60]，郝微微等[61]发现人参中的主要成分Rg1可改善UC小鼠血液的高凝状态及机体微循环，并指出该作用机制为延长PT、APTT、TT，上调NLRP12（Nacht、LRR和PYD结构域-含蛋白质12）抑制炎症因子IL-1β和TNF-α的释放、降低TXB2（血栓素）水平、抑制炎症反应，并且Rg1可显著改善DSS诱导的结肠炎小鼠DAI指数（结肠炎的结肠损伤评分和疾病活动）[62]。而Rg3则通过下调TNF-α、IL-6，上调IL-10水平，逆转Th1/Th2的失衡，从而发挥其肠黏膜保护作用[63]。还有研究发现RD通过调节p38和JNK信号通路减轻TNBS诱导的复发性结肠炎大鼠的炎症反应[64]。目前关于茯苓对UC的治疗作用机制尚无研究。
问题与展望
四君子汤对UC的治疗作用在实验研究和临床病例观察中都得到认可，但是，促进四君子汤在临床中的规范应用仍然面临一些问题。首先，中药的药效作用是通过多途径、多靶点整体协同发挥的，而四君子汤由多种药物配伍而成，化学成分复杂，作用机制庞杂纷乱，当前我们仍不能确定其具体靶向作用机制。其次，包括四君子汤在内的中医药缺少严格的毒理学实验数据支持，限制了中医药现代化进程。因此深度挖掘四君子汤药效物质基础、作用机制和毒理学研究将为挖掘医治UC的新药奠定基石，有助于我们寻找到一种精准、快速、不良反应少的治疗方案。
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