捐赠大便，月入七千？揭50家医疗机构粪便移植安全隐忧_凤凰网
文/虞梦奇 凤凰网肿瘤情报局特约撰稿员
核心提要：
1.深圳一制药公司和香港中文大学医学院分别以300元/次、7000港币/月的高额补助招募捐献者。收购粪便旨在治疗严重肠道疾病、癌症等。截至去年年底，全球约有四十万移植病例。
2.粪便“超级捐献者”能提供相关患者缺少的必要细菌，从而修复患者肠道化学环境。多种疾病都与肠道细菌变化有关，现有研究表明，益生菌无法达到预期效果，“超级粪便”成为进一步研究重点。国内研究仍处于摸索阶段，国内外均无获批的粪便移植药物。
3.2018年，美国出现第一起接受“超级粪便”移植（FMT）治疗后死亡的病例。主要原因是其接受移植的胶囊中带有一种罕见的大肠杆菌。相关文献指出，该情况极其罕见，相关问题未被设想。
4.由于医学界尚未能完全解释“超级粪便”移植成败的真正原因，且不存在具体管理标准，目前无法排除粪便异体移植导致的未知传染病风险。
捐赠大便，月入七千？国内近50家医疗机构粪便移植背后的安全隐忧
捐赠大便，月入七千？没错，这是一条真实的消息。
近日，深圳一家制药公司招募粪便捐赠者，合格的捐赠者每次捐赠粪便可以获得300元人民币的补助，成功捐赠后当天发放补贴，最多每月可捐赠高达22次，即每月最高收益可达6600元。
收购大便的并不止深圳这家公司，与深圳一河之隔的香港，7月15日，也爆出香港中文大学医学院在招募定期大便捐赠者，并把价码开得更高，捐赠者每月最多可获得港币7000元的津贴，不少人指这是“绝世笋工”。当时招募消息一出，大众反应十分热烈，名额迅即爆满。
据凤凰网肿瘤情报局调查，在国内收购大便的公司，并不止深圳香港这两家，在北京、上海、广州等地的医院以及生物研究所，将近10多家，也在悄然招募粪便捐赠者。而中华粪菌库，则是目前国内最大的菌群移植平台。
查阅国内这几家收购大便的机构的捐赠条件，对于捐献者都要进行全面体检，确认身体健康符合捐赠要求后，便可成为合格的供体。粪便捐赠者必须保持良好的身体状况，其中就包括不抽烟、不喝酒、不熬夜、三餐规律、半年以上不吃鱼生、时刻注意身体状态等要求。
国内这些医院，包括所谓的生物制药公司，为何争相收购人类粪便？据相关信息表明，这些“高价”所购的捐赠粪便招募，为的是粪菌移植科研研究与治疗。所谓“粪菌移植”，英文Fecal microbiota transplantation（简称FMT），旨在将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病治疗。
收购大便的竞赛背后，是一场关于所谓利用人类粪便进行肠道移植治疗癌症与其他肠道疾病药物的新赛道。以及一个近千亿美元的巨大的新的药物市场。
近年来，粪菌移植被越来越多用于治疗严重的肠道疾病，甚至延伸到癌症等领域。据报道，在目前使用较为广泛的免疫药物PD1治疗中，部分对PD1药物不敏感的癌症患者，经过粪便移植后，重新生效。2013年，粪菌移植被列入美国医学指南用于“难辨梭状芽孢杆菌”感染的治疗。这种治疗目前在国内也已有开展。截至2020年底，全世界已有约40000例次左右的粪菌移植治疗。主要由美国Openbiome、澳大利亚悉尼消化中心、南京医科大学第二附属医院肠病中心库完成。
在美国，包括安德森癌症中心在内的十多家肿瘤医院，也已开展了大量临床治疗癌症的移植，以及通过移植改善药物有效的试验等，并都取得了相应效果。今年6月，美国匹兹堡大学发表在《科学》杂志上的一项新研究指出，粪便移植将有助于晚期黑色素瘤患者的治疗。而日本前首相安倍也曾用粪便移植治疗过他的难治性肠炎。
令人称奇的是，7月中旬，肠胃医学期刊《Gut》刊载一项伦敦帝国学院及华沙医科大学医生的最新研究，指2名80岁及19岁的新冠肺炎患者，因其他病症进行粪便移植。2日后，新冠肺炎的症状意外地消失，身体快速康复。虽然仅有2个病例，难以就粪便移植治疗新冠肺炎得出明确结论。不过研究人员相信，粪便微生物群移植（FMT）治疗新冠肺炎的方法值得研究。
目前国内至少有50家医院、研究机构，尝试用粪菌移植治疗多种疾病，已经注册粪菌移植临床试验超过20项，累计治疗病例约5000例。 不过粪菌移植在国内还仍处于边用边摸索的状态。
广东省在这方面走得较远，于2019年将“粪菌移植”纳入医疗收费项目，有了正式的项目编号。 目前，广东包括广州医科大学附属第二医院、广东药科大学附属第一医院、中山大学附属第六医院、广州市第一人民医院等多家医院都已开展粪菌移植治疗。南方医科大学深圳医院拟建立深圳本土粪菌库。
但将另一个人的大便，移植到病人的身上安全吗？除了会把好的菌群移植到患者身上，是否还会把捐赠者的其他疾病移植过去？
▎图/南京医科大学第二附属医院肠病中心主任张发明，关于“我们如何再次″发明″FMT——洗涤菌群移植 ”的演讲要点。当前国内接受过粪菌移植治疗的患者有近4000例，其中约2/3都是由南京医科大学第二附属医院肠病中心完成。
据国内一位医院肠科专家警示：“随着科学家对肠道微生物与人类健康之间的关系了解更多，'超级粪便’移植疗法近年间开始流行起来。不仅在西方，这种所谓的用大便移植改变人体内菌群的治疗方式，也很快传入了内陆与台湾地区，经过商业包装后更是仿佛可以包治百病，从肠道疾病到癌症，甚至自闭症等等疑难杂症。但这一仍处于试验阶段的医疗方法并不能保证安全。因为粪便移植会伴随一定风险，如血液感染和耐药细菌的传播，'超级粪便’移植目 前仍被认为处于'研究性阶段’，即使对于其赖以成名的'难辨梭状芽胞杆菌’（台湾地区称为困难梭菌）感染的治疗，也是如此。而目前因粪便移植已出现了死亡案例，而因此引发的各种意外病症与副作用，则值得引发重视。
国内外目前还没有任何一款获得批准的粪便移植药物，大多处于临床试验阶段。个别医院开展的类似治疗，也需要仔细甄别。粪菌移植在临床应用上仍有许多问题待研究解决。如适应症如何明确界定，移植最佳剂量及途径、粪菌的制备等缺乏临床研究及统一规范等。患者仍要警惕粪便移植带来的安全风险。”
“超级大便”移植死亡事件，粪便移植是否会将提供大便者的其他疾病移植到患者身上？
医学界这种热门的“超级粪便”移植，治疗癌症以及其他罕见病症的“大跃进”，很快在一例意外的死亡中被敲响了警钟。
一位患有罕见血液疾病的73岁美国患者，在接受“超级粪便”移植（FMT）治疗后死亡，成为史上第一例因“超级粪便”移植致死的病例。2019年4月的第 二周，《新英格兰医学杂志》上的论文公布了关于此案部分细节。几天后，美国食品和药品管理局（FDA）因此紧急叫停了一系列相关的临床试验。开会专门讨论了“超级粪便”疗法中粪便移植物的安全问题，以及如何对这一热门医学技术实施监管。
《新英格兰医学杂志》的研究文章称，美国这名死亡患者为男性，原有骨髓异常增生，在接受液体干细胞移植后，希望借“超级粪便”疗法减少排异反应。 他参与了马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）展开的一项临床试验性治疗，于去年11月和其他21名病人一起接受了同一名捐赠者的“超级粪便”提纯后制成的移植胶囊，但不幸死亡。 对这名死者的测试中发现，他接受移植的胶囊中带有一种罕见的大肠杆菌，这是导致他死亡的主因。
在马萨诸塞州总医院展开的试验中，死者被移植了46号捐献者提供的含有超级菌群的粪便，但是医生们没想到粪便中有一种大肠杆菌。 这是一种可以产生广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠杆菌，细菌种类极其特殊，极少在一般人群中产生，有限的数据表明，在美国只有1%或2%的人携带此细菌。 而且这种大肠杆菌,在捐献者那里没有问题，大多数接受移植者也没有问题。
▎ 图/大肠杆菌在电子显微镜放大10,000倍的图像
5月，在医院意识到46号粪便胶囊可能是致死的感染源之后，研究人员测试了储存的样本以及从每位接受移植的患者那里收集的血液样本。其后分析表明，每名患者血液和胶囊中发现的细菌具有相似的基因组成，并且对相似的抗生素具有抗性。这些细菌在患者的移植前粪便样本中不存在，这说明，它们来自捐赠者。
在22名参加实验的患者中，除了死者，还有另外一人报告了严重的副作用。 这是一名69岁的丙肝肝硬化患者，接受“超级粪便”移植是为了治疗肝性脑病变。 目前，此人已得到治疗并且康复，其余还有几人在细菌抗药性测试中结果呈阳性，但没有出现症状。 由于捐赠者本人也没有汇报出现任何症状，所以院方至今也没有通知她捐赠物导致了死亡事故。
按照此前媒体报道的说法，马萨诸塞州总医院的科学家从今年1月开始在实验前筛查这种可以产生广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠杆菌细菌，然而《新英格兰医学杂志》上发表的论文却指出，医院一开始并没有对他们已经生产出来的胶囊进行过测试，论文作者、传染病专家伊丽莎白·霍曼（Elizabeth Hohmann）博士说：“我们没有想到会出现问题，这些情况在健康个体中传播几率极小。”
超级粪便：从肠道下手治疗癌症
1958年，四名患有暴发性假膜性结肠炎的患者在接受了粪便灌肠后，迅速地康复了。实施这次治疗的本·艾斯曼（Ben Eiseman）医生和他同事，开创了西方医学史上粪便移植的先例。如今，粪便移植已经成为治疗反复性腹泻的常规疗法，但它在治疗其他疾病的试验中，收效甚微。科学家于是开始尝试找出普通粪便疗法在其他疾病中不奏效的原因。
经过多次试验后，研究人员发现，有一类人的粪便具有更好的临床应用能力，这些"超级捐赠者"可以提供必要的菌群，来修复IBD和糖尿病等疾病中缺乏的肠道化学物质，原理就是那些“超级粪便”能提供癌症患者免疫治疗产生的炎性肠病和糖尿病患者缺少的必要细菌，从而修复患者的肠道化学环境。
“'超级捐献者’的肠道内通常拥有更多的微生物菌群。 观察表明，供体粪便中物种更多，这是影响粪便移植结果的最重要因素之一，”奥克兰大学(University of Auckland)的医学家贾斯汀·奥沙利文(Justin O'Sullivan)解释道，“特别是，超级供体粪便往往具有高水平的特定'关键物种’。 这些细菌产生的化学物质在宿主肠道中的缺乏会导致疾病。 ”
奥沙利文博士表示： “过去20年，与微生物，尤其是肠道细菌、病毒和真菌的变化相关的医疗条件越来越多。 事实上，我们已经知道肠道菌群的变化可能会导致疾病，甚至癌症，这是基于对无菌小鼠的研究，以及通过从健康捐赠者那里移植粪便来恢复肠道菌群后，人类患者的临床改善。 ”
虽然复发性腹泻感染的总体治愈率超过90%，但粪便移植治疗其他病症（如炎症性肠病恶化和2型糖尿病）的试验结果却复杂得多，平均治愈率只有接近20%，但是奥沙利文认为，无论如何，“这些试验证明了'超级捐赠者’的存在，他们的粪便特别可能影响宿主肠道，导致临床改善”。
“我们看到，来自'超级捐赠者’移植物所取得的临床缓解率可能是其他疗法平均水平的两倍。 我们希望，如果我们能发现这种情况是如何发生的，那么我们就能提高粪便移植的成功率，甚至可以对新的微生物相关疾病进行试验，比如阿尔茨海默症、多发性硬化症和哮喘。 "
随着科学探究认定，阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、癌症、哮喘、过敏症和心脏病都与肠道细菌的变化有关，那么由肠道入手寻找治疗方法就成了一条新的途径。
就癌症免疫疗法而言，从理论上说，2016年，国际知名肿瘤免疫学家曾在《细胞》（Cell）杂志共同发表研究指出，人体肠道的常存菌丛所拥有的基因库是人类基因的100倍以上，而此基因库所产生的蛋白质与胜肽抗原是一个巨大的抗原宝库，许多研究已证实肠道菌抗原片段与人体肿瘤抗原或是外来疾病抗原具有相同结构，而免疫细胞在肠道会先行记忆熟悉这些抗原，最终在身体各处达到交叉反应的保护效果。
2017年底，安德森癌症中心的研究团队在《科学》（Science）杂志发表论文，认为好的肠道菌可大幅增进免疫检查点药物（PD-1）的肿瘤治疗效果后，相关研究陆续展开。 因为目前年销超过百亿美元的免疫检查点药物，平均的药物应答率仍不到三成，而德州大学的研究显示，由肠道下手从根本改善免疫系统，可望突破瓶颈。
从肠道下手治疗癌症，现在都围绕两大类药物展开，分别为益生菌（Probiotics）与“超级粪便”移植。 然而，众多论文已证明，绝大多数的活菌在人体内都无法形成共生而定殖，且在2018年几项抗感染或肠炎的大型人体临床试验中也发现，益生菌产品无法带来预期的效果。 于是，“超级粪便”进一步成为研究重点。
2019年1月，自然期刊 《Nature》刊载了日本庆应大学的本田贤也教授的重要发 现，人体内对抗肿瘤最重要的毒杀型T细胞株（CD8+IFN-γ+T细胞），其数量与活性是由肠道菌组成所决定。 本田更由超级粪便中，成功分离出可促进毒杀型T细胞增生，能力最强的11株细菌株，并在动物实验证实，11菌的混和剂可让毒杀型T细胞数目增加超过三倍，不仅帮助小鼠有效对抗李斯特菌感染，更大幅提升小鼠基础抗癌能力，显著加强癌症免疫治疗效果。 毒杀型T细胞是人体清除肿瘤最重要的细胞株，肿瘤处是否有毒杀型T细胞的浸润，也被认为是免疫治疗成功与否的关键指标。
2019年，日本前首相安倍因溃疡性大肠炎曾在庆应大学医院进行了粪便移植治疗。