“拓益”争议背后的药品立项思考

昨天“兽楼处”的一篇文章继续引爆了PD-1产品的舆论焦点，引得一众吃瓜群众拍手称奇。PD-1抑制剂作为颠覆性产品已在全球上市6年，国内上市也有2年。此前信达生物公布2020年三季报显示其PD-1产品“达伯舒”在2020年第三季度销售额超6亿人民币，全年预计将会超过20亿元，相较2019年10.159亿元的年销售额，整整翻了一番。

达伯舒2018年底上市，仅仅1年就实现销售额过十亿元，其在2019年医保谈判中通过降价64%成为唯一进入医保目录的PD-1单抗产品，在销售额实现翻倍的情况下，预示着其处方量将大增5.5倍。而根据医药魔方统计的院内数据显示，国内较早上市的4款PD-1产品均呈现快速增长趋势，尤其以新纳入医保的信迪利单抗放量最为明显。

PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂通过激活人体自身免疫系统来杀死癌细胞，其适应范围已从骨髓瘤等小癌种拓展到了肺癌、胃癌等数十种癌种。而大量的临床试验证据表明PD-1/L1抑制剂联合化疗、靶向治疗或其他免疫疗法的较传统疗法治疗效果显著提升，引得众多公司纷纷参与进来，联合用药临床试验井喷式增长。

尽管PD-1/L1产品由于临床经验较少和治疗费用较高，目前获批适应症多为二三线用药，但其巨大的临床价值早已被市场用脚投票，未来随着治疗费用的持续降低和经验的丰富，其获批一线治疗服务于更多患者正加速成为可能。当前国产PD-1抑制剂产品的年治疗费用已降至10万以下，医保报销后的费用仅万余。尽管当前有声音认为国内PD-1入局者众多，价格战激烈，导致预期中的千亿市场可能悬了。但PD-1/L1抑制剂的处方量却毫无疑问会随着可及性的提高而快速增长，未来过亿的使用人次可期。

“兽楼处”文章中揭示“拓益”不良反应率高达97%，搁置其专业性问题不谈，国内上市的其它家PD-1产品不良反应率亦较高，所谓是药三分毒，何况靶向于人体免疫系统的PD-1抑制剂乎？

在CDE加班加点的努力下，国内创新药物的上市开启下饺子模式，为更好的指导临床用药，国家卫健委在2019年印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019 年版）》。PD-1/L1抑制剂的不良反应风险在于增强T细胞活性的同时，也可能破坏机体本身的免疫平衡，从而产生免疫相关不良事件（irAEs），例如免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肾炎、免疫性甲状腺炎等。当其破坏产生胰岛素的胰岛细胞后，还可以引起自身免疫介导的糖尿病，虽然发生率在0.2%~1.0%左右，但一旦发生往往不可逆，而且加重患者的基础疾病。免疫性心肌炎发生率0.06%~3.8%，但致死率高达39.7%~50%，发生时间多在首次用药后15 天~30天，常呈急性或爆发性发作的特征。

针对免疫抑制剂造成的这些严重不良反应，目前暂无特效药上市，现有手段为停止用药，给予高强度甲强龙或泼尼松和对症处理等。

作为人类抗癌新希望的PD-1抑制剂毫无疑问未来会被大量使用，那么会有哪些新的市场机会呢？参考蒽环类药物心脏毒性解毒药右雷佐生、化放疗药物止吐药等优秀前辈经验，希望有心企业早日布局。

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