晚期三阴乳腺癌免疫治疗新视野
“HER视界”乳腺癌国际远程交流第三期于4月21日成功举行。会议邀请中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授担任大会主席，特邀美国SABCS大会联合主席、德州大学健康中心Virginia Kaklamani教授带来“晚期三阴乳腺癌免疫治疗新视野”的精彩报告。河北医科大学第四医院耿翠芝教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授携团队参加MDT讨论，共同深入交流探讨晚期三阴乳腺癌（TNBC）免疫治疗相关话题。
乳腺癌免疫治疗的基础
乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤，TNBC作为乳腺癌中预后最差的亚型，早期即发生内脏转移，术后复发率高，缺乏分子靶向药物靶点，内分泌治疗效果差，患者总生存期短，亟待找寻新的治疗方法。免疫治疗是一种与以往针对肿瘤细胞的治疗完全不同的治疗模式，其主要机制为改变肿瘤微环境，从而让机体自身的免疫功能重新发挥作用，来杀灭肿瘤细胞。近年来，免疫治疗的发展为乳腺癌的治疗带来了新的希望。
Virginia Kaklamani教授在报告中提到，不同肿瘤的突变负荷存在差异，突变负荷大可能与更多的抗原相关，并且MHC分子中抗原的特征可能决定免疫原性。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是最主要的肿瘤免疫相关细胞群，也是适应性免疫应答的标志。在不同乳腺癌分子分型中，肿瘤组织中TILs差异较大，TNBC与HER-2阳性乳腺癌病灶TILs浸润程度较高；这可能与这两种分子分型的乳腺癌细胞具有较强的免疫原性，从而可较大程度地激活机体的免疫反应有关。在TNBC亚组中，淋巴细胞为主型乳腺癌（LPBC)的预后明显优于非LPBC，提示TILs可以作为预测TNBC预后的指标。Mittendorf等人通过TCGA RNA测序，发现TNBC组（n=120）患者的乳腺组织中PD-L1 mRNA表达高于非TNBC组（n=716），因此PD-L1免疫治疗可能对TNBC患者更有效。
免疫检查点抑制剂治疗晚期乳腺癌的临床研究
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免疫检查点抑制剂单药治疗
Virginia Kaklamani教授介绍，目前在乳腺癌单药治疗中进行临床试验的免疫检查点抑制剂主要有帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和Avelumab。在晚期TNBC患者的单药治疗中，一线治疗的有效率明显高于二线治疗，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的一线治疗有效率分别为26%和23%，而二线治疗有效率不到10%。不同PD-L1状态的患者，使用阿替利珠单抗单药治疗的总生存期也有显著差异，PD-L1 IC2/3的患者1年OS率为45%，高于IC0/1的患者（37%），IC2/3和IC0/1的患者中位OS分别为10.7个月和7.1个月。
不同TIL水平的患者使用阿替利珠单抗单药治疗的ORR和OS也存在差异，TIL>10%的患者ORR和OS均高于TIL≤10%的患者。
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免疫检查点抑制剂联合化疗
Virginia Kaklamani教授指出，免疫检查点抑制剂与化疗在体内具有协同作用。化疗不仅可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如髓样抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、增强CD8+T细胞克隆和树突状细胞（DC）成熟来促进免疫应答。因此，免疫检查点抑制剂联合化疗可提高疗效。
IMpassion130研究是一项大样本、多中心、随机、双盲临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇vs白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可手术的局部晚期TNBC的疗效和安全性。研究共入组902例患者，按1:1随机接受阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇或安慰剂+白蛋白紫杉醇。分层因素为是否接受过紫杉烷治疗、是否合并肝转移、免疫细胞PD-L1状态（
结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗可改善患者的PFS和OS，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（HR=0.80，95%CI 0.69-0.92，P=0.0025），两组中位OS分别为21.3个月和17.6个月（HR=0.84，95%CI 0.69-1.02，P=0.0840）。尤其在PD-L1阳性的患者中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的疗效更显著，两组中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR=0.62，95%CI 0.49-0.78，P
IMpassion130研究发现， TNBC中的PD-L1主要在肿瘤浸润的免疫细胞（IC）上表达，PD-L1在IC阳性亚组的表达比例为41%，在肿瘤细胞（TC）阳性亚组的表达比例为9%，而IC PD-L1表达的人群包含了绝大部分TC PD-L1表达的患者，TC阳性未重合的患者比例仅有2%。因此，IC的PD-L1表达可以很好地代表肿瘤微环境的PD-L1状态，IMpassion130的结果也证实了IC PD-L1表达对疗效的预测。
亚组分析还发现，相对于阴性患者，TIL和PD-L1 IC同时阳性的患者中，似乎临床获益更大。此外，PD-L1 IC阳性患者的临床获益与其BRCA1/2突变状态无关，BRCA1/2突变的患者仅在PD-L1 IC阳性的情况下才有临床获益。
2019年SABCS公布了另一项Ⅱ期随机对照研究SAFIR-02的结果，与化疗维持相比，Durvalumab不能改善转移性乳腺癌患者整体人群的预后。探索性分析显示， Durvalumab可改善TNBC或PD-L1阳性患者的总生存期。TNBC患者接受Durvalumab维持治疗的中位OS为21个月，而化疗为14个月（HR=0.54，95％CI 0.30-0.97，P=0.0377）。PD-L1阳性的患者使用Durvalumab中位OS为26个月，而化疗为12个月（HR=0.42，95％CI 0.17-1.05，P=0.0552）。对于激素受体阳性的患者，探索性分析表明，与化疗维持治疗相比，抗PD-(L)1单药的疗效更差（HR=2.08，95%CI 1.28-3.40，p=0.0025）。
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未来策略：联合治疗
Virginia Kaklamani教授介绍，目前联合治疗策略主要有：多个免疫检查点抑制剂联合（PD-1+LAG3等）、联合靶向药物（PARP抑制剂、MEK抑制剂）、联合放疗（PD-1/L1+放疗等）、联合化疗（转移性、新辅助）和联合疫苗等。
MEK 通路在TNBC中处于激活状态，可抑制T细胞的炎症反应，减少抗原呈递，降低PD-L1表达。MEK抑制剂联合抗PD-1/PD-L1药物可改善抗原呈递并阻断PD-L1介导的抑制。
Cobimetinib是一种MEK抑制剂。一项II期临床试验COLET研究对比了两组三药联合的疗效：阿替利珠单抗+Cobimetinib+白蛋白紫杉醇vs阿替利珠单抗+ Cobimetinib+紫杉醇。结果显示，两组中PD-L1 IC阳性患者的缓解率明显高于阴性患者。
Ipatasertib是一种AKT抑制剂。2019年AACR会议上公布了阿替利珠单抗+Ipatasertib+化疗（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）方案，作为TNBC一线治疗的1b期临床试验结果。研究发现，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的情况下，26名患者中有19名患者达到PR，ORR为73%，三药联合方案在TNBC治疗中似乎是有前景的。
KEYNOTE-119研究显示，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗转移性TNBC患者并未显著改善OS。而KEYNOTE-355研究发现，帕博利珠单抗联合化疗作为转移性TNBC的一线治疗，可显著改善PD-L1阳性患者的预后。
在2020 v3版NCCN指南中，对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，推荐阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗。
最后，Virginia Kaklamani教授总结道，TNBC 是目前乳腺癌治疗最棘手的亚型，并且还分为多个不同亚型，这些亚型之间的生物学行为截然不同。免疫治疗可通过改善患者肿瘤免疫微环境，刺激机体抗肿瘤免疫应答，改善TNBC患者的预后，展示了良好的前景。对于Ventana SP142检测PDL-1阳性的晚期TNBC患者，应接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗。临床研究显示，帕博利珠单抗联合化疗可改善PD-L1阳性患者的预后。新型联合方案还在进一步探索中，未来有望造福于患者。