一例脑膜炎奈瑟菌血流感染患者的诊疗全程及引发的思考
奈瑟菌属中仅淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对人类致病。脑膜炎奈瑟菌定植于人的鼻咽部、口腔黏膜上，通过呼吸道分泌物或空气微滴核而传播。多见于冬春季节，感染者多为学龄儿童、青少年，感染后多数为隐形感染或表现为上呼吸道症状。
少数可通过血流播散至全身，可发展为菌血症或败血症，进而累及脑、关节、肺部、脊髓膜，形成化脓性脑膜炎(purulentmeningitis,PM)。可出现严重的临床症状如发热、头痛、皮下瘀斑、脑膜刺激征阳性、甚至休克和DIC等。本文分享一例由脑膜炎奈瑟菌引起的化脓性脑膜炎感染的诊疗过程。
男患，17岁，急性起病。
既往史：春节期间有过“感冒”病史；“乙肝”病史。
现病史：5h前无明显诱因出现头痛，持续性胀痛，阵发性加重，恶心，呕吐，发热，意识模糊，烦躁不安，神志改变，无四肢抽搐，无气促,伴有小便失禁。于2021.02.2121:35我院拟“神志改变查因：脑膜炎”收入急诊ICU治疗。
入院前患者在外院查血常规:WBC 50.9×10^9/L，NEUT 94.8%，PLT 174×10^9/L，PCT 24.74ng/mL，凝血常规、心肌酶未见明显异常，随机血糖8.55mmol/L。接受私人诊所和外院静滴“克林霉素”、“地塞米松”、“利巴韦林”及“阿米卡星”治疗后上述症状未见好转。
入院第1天，查头颅CT示全脑弥漫性肿胀。见图1。
图1 头颅CT
送检的脑脊液（cerebrospinal,CSF）革兰染色涂片找细菌、墨汁染色找新型隐球菌，抗酸染色找抗酸杆菌均未查见细菌，送检CSF培养，以及静脉血（需氧瓶）培养一套。
临床医生根据头颅CT结果结合血常规结果给予镇痛镇静，甘露醇脱水（25g/Q8h）控制颅内压，经验性选择头孢曲松钠/他唑巴坦联合阿昔洛韦抗感染。
入院第2天，我院血常规示WBC 39.63x10^9/L，NEUT 93.9%，PLT 54x10^9/L，尿蛋白1+，血CREA 106.35umol/L，CRP 134.17mg/L。CSF生化示ADA 0.8U/L，Cl- 124mmol/L，GLU3.77mmol/L，总蛋白（微量）M-TP1264.9mg/24H。
CSF常规示外观为黄色液体，性状浑浊，潘氏实验阳性2+，WBC 1923x10^6/L，未见RBC，NEUT 92.4%，Lvmph 7.6%。乙肝大三阳。甲状腺功能异常。见图2。
图1 甲状腺功能五项
入院第3天，CSF培养结果回报阴性，血培养（需氧瓶）16.3小时后报告找到革兰氏阴性双球菌，疑似脑膜炎奈瑟菌。见图3。
图3 血培养（需氧瓶）阳性直接涂片
再次送检CSF革兰染色涂片检查和CSF培养，涂片可见中等量白细胞，偶见革兰氏阴性双球菌。见图4。CSF培养还是阴性。临床医生停用阿昔洛韦，经验性选择头孢曲松钠/他唑巴坦，甘露醇脱水（25g/Q6h），给予地塞米松治疗。
图3 CSF直接涂片
入院第4天，血培养（需氧瓶）鉴定结果为脑膜炎奈瑟菌。见图5。药敏结果见图6。PCT结果为2.16ng/mL,无发热。
图5 血培养（需氧瓶）脑膜炎奈瑟菌24h菌落
图6 血培养（需氧瓶）药敏结果
入院第5天，考虑到患者经济情况，医生停用头孢曲松钠/他唑巴坦，地塞米松，改用青霉素治疗，继续甘露醇（25g/Q8h）脱水控制颅内压。
入院第7天：转神经内科继续治疗,给予青霉素抗感染加甘露醇降颅压治疗。复查头颅CT未见明显异常。见图7。
图7 头颅CT
入院第12天，CSF常规示CSF外观为无色，性状清亮，潘氏实验阴性，WBC 15×10^6/L，Lvmph 93.3%，NEUT 6.7%，未见RBC。CSF生化正常，总蛋白（微量）M-TP 257.7 mg/24H。血培养（需氧瓶）结果阴性。
入院第15天，停用青霉素，甘露醇。
入院第17天，患者康复出院。
回顾抗感染前后患者感染性指标WBC、NEUT%、CRP水平变化。见图8。另一感染性指标PCT从入院第1天的24.74ng/mL降至到入院第5天的2.16ng/mL。
图8 抗感染前后WBC、NEUT%、CRP的水平变化
患者因神志改变查因伴一系列神经系统症状如神志模糊，烦躁不安，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆直径2.5mm，对光反射灵敏等体征入院，因其躁动脑膜刺激征不能配合检查。基于上述首先考虑颅内感染的可能，紧接着结合血象结果和各项感染性指标以及我院头颅CT示全脑弥漫性肿胀，因此考虑为PM。
待精神状态平稳时行脑脊液及头颅MRI检查进一步明确。此时应注意与脑出血相鉴别：此病患者可有头晕、头痛及恶心、呕吐及神经定位症状，头颅CT检查一般可发现脑出血病灶，结合患者头颅CT，所以排除此病。
PM不仅起病急且病情严重，若是治疗不及时，则会危及患者的生命，所以需要给予及时有效的治疗，以降低致死率和致残率。目前使用抗生素控制感染是临床常用的治疗方案，但仅仅单独应用头孢类抗菌药物治疗效果一般。
在本案例患者未明确诊断前，医生经验性选择头孢曲松钠/他唑巴坦联合阿昔洛韦抗感染，4天后患者明确诊断为脑膜炎奈瑟菌感染，改用青霉素治疗，继续甘露醇脱水控制颅内压。继3天后转至神经内科继续青霉素抗感染加甘露醇降颅亚治疗。
复查头颅CT未见明显异常，外周血象、感染性指标和体温均恢复正常。整个诊疗全程患者外周血象、感染性指标和体温恢复需要7±1d。这一治疗效果与李文静[1]等在对青霉素联合头孢曲松钠治疗化脓性脑膜炎的疗效探析基本相符合。
脑膜炎奈瑟菌仅存在于人体，可从带菌者鼻咽部及患者血清、脑脊液、皮肤瘀点中发现。多数存在于中性粒细胞中，裂解时产生毒力较强的内毒素，是致病的重要因素。人类是其唯一的易感宿主，一般情况下，多数人感染后只表现为带菌状态或隐性感染，细菌仅在体内短暂停留后会被机体清除。
该患者为男性，17岁，正常情况下不会轻易引起感染。但是该患者在入院前有过感冒病史，尚未恢复，此时免疫力低下，有可能细菌由鼻咽部侵入机体，依靠菌毛的作用粘附于鼻咽部粘膜上皮细胞表面。
同时追溯病史了解到该患者是甲减患者同时乙肝大三阳，（患者2020.2.25～2020.06.13历次检查肝功能结果评价。见图9）,可见该患者身体常年抵抗力低下加上现今感冒病史，所以有可能细菌通过鼻腔侵犯入脑通过血脑屏障进入CSF引起化脓性炎症。此外细菌从鼻咽部进入血循环，在血液中大量繁殖进而发展形成菌血症，继而形成严重的PM。
图9 患者2020.2.25—2020.06.13历次检查肝功能结果评价
CSF葡萄糖水平受血糖的影响，在正常条件下约为血糖值的60.0%～80.0%，血糖水平又受到进食和激素水平影响，数值波动较大，单独看其水平并无意义。同时CSF葡萄糖水平受血脑屏障通透性、CSF中葡萄糖酵解程度以及携带运转系统功能3项因素的影响，其水平降低一般与脑膜炎发病相关，这就可以解释在本案例中患者早期CSF生化检查葡萄糖数值在正常水平。
PM患者CSF葡萄糖水平的降低是细菌自身代谢的结果，应考虑到在早期的情况下，CSF中带菌量的问题。研究表明，CSF葡萄糖/血糖比值为0.36时，对PM诊断预测值达到最大，且不受抗生素使用的影响。
CSF中氯化物水平与血液中氯化物水平正相关，其水平降低提示中枢神经系统等躯体系统有感染等情况。
PM是指软脑膜和蛛网膜的化脓性炎症。可分为流行性脑膜炎（流脑）和败血症性脑膜炎。前者是原发的、常为散发性及流行性。后者为继发于体内病灶，两者病理变化相似。
PM的致病菌类型因年龄不同而异。婴幼儿多为流感嗜血杆菌引起；青少年以脑膜炎奈瑟菌为主。大多数人引起局部轻度炎症，成为健康带菌者，仅有少数人由于各种原因，机体抵抗力下降，细菌经上呼吸道粘膜侵入血流，在血中繁殖，到达脑脊髓膜引起脑膜炎。
目前，关于PM诊断的检验指标众多，但各指标在PM诊断上的效能评估甚少。一项针对儿科和神经科医生的调查显示，即使在专业指南的指导下，绝大多数医生仍倾向于经验性选择检查方法和治疗方案，对各指标在PM诊断上的效能仍辨别不清。因此对诊断PM各指标的可靠程度及检验效能进行评价，是正确指导临床诊断及诊疗用药的途径。
CSF检查是PM诊断及评估疗效的重要指标，尤其是CSF细胞学检查，其准确性尤为重要。因此，通过检测并分析患者CSF检查结果，对早期预测患者病情进展有一定的临床指导意义。
CSF革兰氏染色可以快速鉴别病原体，CSF离心后取沉渣镜检，可以判别革兰氏阳性与阴性菌、球菌与杆菌，具有良好的诊断特异度(接近100.0%)，但其灵敏度波动较大(60.0%～90.0%)[2]其具体原因一方面取决于感染病原体种类和CSF中的细菌水平，另一方面还受到操作者的技能和经验的影响。这就对应了在本案例中CSF涂片检查结果可见中等量、大量白细胞，偶见革兰阴性双球菌。
此外细菌培养也是诊断PM的一项重要指标，在本案例中CSF细菌培养连续两次均为阴性，然而患者的临床表现、影像学检查及CSF常规检查均符合化脑的表现，这些可能与未及时将采集的CSF送至实验室或过早给予抗生素干预有关。
细菌培养结果在PM的诊断中有着至关重要的意义，但是，由于留取标本污染、送标本途中耽误、采样误差的可能性及抗生素使用，或一些致病菌株处于生物膜包裹低毒性状态，都可导致细菌培养结果异常及阳性率低，因此，并非所有PM患者的细菌培养均可找到致病菌。
国内多项研究亦证实，由于抗生素的不规范使用，病原菌培养阳性率明显下降，但不可否认，进行CSF培养不仅有助于PM的确诊，还可进行药敏实验，指导治疗，故即使CSF培养阳性率不高，仍是疑似脑膜炎患者必不可少的检查，还可在使用抗生素前同时进行血培养检查以提高检出阳性率。这应证了本案例中CSF细菌培养两次均为阴性，而血培养为阳性。
头孢曲松钠是一种能够抵抗多种细菌感染的抗生素，他唑巴坦钠是抗菌增效剂，与头孢曲松钠合用能够增强药效，延长作用时间，广泛用于肺炎、支气管炎、脑膜炎等疾病。头孢曲松钠将细菌杀死后会有一些内毒素等炎症因子被释放出来，导致脑膜炎病情出现一过性加重的现象。
青霉素也属于抗生素的一种，使用较为广泛，其性质为β-内酰胺类抗生素药物，该药可以透过血脑屏障，抑制细菌细胞壁合成，从而产生良好的杀菌作用[3]。
有研究指出。青霉素能够与转肽酶相结合，抑制细菌细胞生长，对破伤风杆菌、革兰阴性菌以及淋球菌等均具有较好的抑菌作用。随着青霉素临床应用广泛性的增加，病原菌耐药性提升，药物的治疗效果也有所减弱。
头孢曲松钠属于第三代头孢菌素，对肺炎球菌、脑膜炎球菌和破伤风杆菌等抑制作用较好，并且其化学性和生物性稳定，该药与青霉素联合使用，可以有效抵抗病原菌的耐药作用，药物相互作用下，可有效杀灭致病菌。
CSF常规检查常作为PM诊断的重要参考，CSF细胞数明显升高往往支持PM的诊断。CSF病原学检查是诊断PM的可靠标准，但其需要时间较长，且阳性率低，不利于早期诊断。
外周血CRP、PCT在细菌感染早期即升高，恢复期下降，这些试验虽为非特异性检查，但与血培养相比,简便、反应快速、定量准确，与细菌感染性疾病的病程、疗效有关，有利于细菌感染的早期诊断、鉴别诊断及预后估计，并可指导临床用药。当CSF外观改变不典型时，如外周血炎症指标明显升高，仍不能排除PM。
综上所述，PM早期脑脊液改变可以不典型，少数患者细胞数可完全正常，极易误诊、漏诊，需结合CSF生化指标、外周血炎症指标做综合分析，当临床表现支持或者临床症状持续不缓解时,即使最初的CSF细胞数正常，也应及时行第2次腰穿检查，尽早给予正规抗生素治疗。
青霉素联合头孢曲松钠用药具有较好的抑菌作用，可以有效杀灭病原菌，并减轻病原菌耐药作用，对于PM的治疗效果较好，能够加快症状缓解，减轻病情损伤及患者痛苦。
李传真 | 海南医学院第二附属医院头颈颌面外科
PM是由化脓性细菌感染导致患者脑脊膜出现炎症，是中枢神经系统常见的化脓性感染，有较高的发病率和死亡率，因此需加强对PM的预防和治疗措施。该病的预后与是否对患者的病情进展有早期认识并诊断同时积极给予有效的干预措施密切相关。然而，对于PM的诊断往往会因临床症状不典型、腰穿查CSF的延误以及致病菌低检出率而错过早期治疗，从而影响临床医师对化脑的诊断及病情的评估。
参考文献
[1]李文静.青霉素联合头孢曲松钠治疗化脓性脑膜炎的疗效探析［J］.世界复合医学,2021,7(03):157-159.
[2]MoyesRB,Reynolds J,Breakwell DP.Differential staining of bacteria:gramstain[J].Curr Protoc Microbiol,2009:Appendix 3C.
[3]ChusriSarunyou,Hortiwakul Thanaporn,Sathaporn Natthaka,et al.Diagnosticscoring system for tuberculous meningitis among adult patients withnon-suppurative and non-bacterial meningitis[J].Journal of infectionand chemotherapy:official journal of the Japan Society ofChemotherapy,2018,24(7/8):648-653.
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