精神分裂症伴迟发性运动障碍！如何走出这双重困境
*仅供医学专业人士阅读参考
精神分裂症是一组大脑功能和精神活动异常的精神疾病，在全世界影响的人数超过2000万[1]，表现为感知、思维、情感和行为等方面的异常、不协调[2]。该疾病起病缓慢，难以治愈，易长期反复发作，需长期服用抗精神药物。
但是长期服用抗精神病药物，会增加TD的发生风险。TD对患者的生活质量和服药依从性有明显影响，致残率高，治疗棘手，是精神分裂症患者药物治疗过程中亟待解决的问题[2]。
Part 1
不容忽视！抗精神病药物高概率引发TD
TD患者临床症状主要表现为口、唇、舌等部位的不自主活动以及四肢、躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍，情绪紧张激动时明显，睡眠时消失，多见于持续使用抗精神病药物数年以后，会对患者的生活质量造成严重的影响，而且极易诱发某些机体疾病，甚至危及患者的生命安全[3]。
流行病学研究显示，服用第一代抗精神病药患者的TD患病率为32.4％，服用第二代抗精神病药患者的TD患病率为13.1％，随着年龄增长，患病率增加[4]。
而且精神分裂症患者需要长期用药治疗，意味着引发TD的风险不可避免，只能最大程度防止TD的发生，比如在服用抗精神病治疗期间，减少抗精神病药的使用，降低使用的剂量，尽量避免使用抗胆碱能药物，使用TD低风险药物氯氮平等。
对于已经发生TD的精神分裂症患者，早期诊断治疗TD对改善患者预后具有重要意义。由于目前治疗TD的药物匮乏，临床给药常常存在超适应证使用其他药物治疗的情况，但没有相应的临床数据验证其疗效与安全性。随着氘丁苯那嗪在我国获批用于TD的治疗，TD患者无药可用这一局面得到了改善。
Part 2
设计巧妙的氘代药物，
具有良好临床疗效与安全性
氘丁苯那嗪于2020年5月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，早在 2017 年就获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，也是全球首个获批的氘代药品，获批适应证包括亨廷顿病（HD）相关的舞蹈病以及TD。
且氘丁苯那嗪于2020年12月28日调入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，按乙类药品报销。新版医保目录将于2021年3月正式启用，将减轻患者用药的经济负担。
美国精神病学协会（APA）精神分裂症患者治疗实践指南指出，对于抗精神病治疗引发的相关中度至重度TD患者，推荐使用可逆转的囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂治疗[5]。氘丁苯那嗪便属于VMAT2抑制剂。
VMAT2是集中位于人脑中的蛋白质，其主要负责在联合前神经元的重新包装和运输单胺类分子（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺）。氘丁苯那嗪可选择性地与中枢神经中VMAT2结合并抑制其功能，降低单胺类物质摄取进入囊泡，从而耗竭大脑神经末梢的多巴胺，避免突触后多巴胺神经遭受过多刺激，减轻TD症状[6]。
氘丁苯那嗪的苯环上两个甲氧基的氢原子被氘原子替代，氘的取代会降低药物在体内的代谢速度，将氢替换为氘后，不影响药理活性，但可延长药物的半衰期接近非氘代的 2 倍，减少给药次数并降低副作用[7]，同时提高疗效、安全性和耐受性。
在ARM-TD临床试验（NCT02195700）中[8]，治疗第12周时氘代丁苯那嗪组的异常不自主运动量（AIMS）评分改善幅度为3.3（安慰剂组1.5，P<0.001），AIMS评分改善50%以上的患者比例为33%（安慰剂组12%，P=0.007）。
图3 TD患者使用氘丁苯那嗪与安慰剂后AIMS评分相对于基线的变化
在AIM-TD临床试验（NCT02291861）中[9]，患者随机分配至氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组，在治疗12周时，氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组的AIMS评分分别下降2.1分、3.2分、3.3分和1.4分（与安慰剂组比较P值分别为0.217、0.003及0.001）。
图4 TD患者使用不同剂量氘丁苯那嗪与安慰剂后AIMS评分相对于基线的变化
Part 3
与抗精神病药搭档，共助患者回归正常生活
临床医生通常通过减少抗精神病药物使用剂量或停用药物来管理TD，然而这可能导致精神疾病复发和生活质量的恶化。一项研究评估显示，氘丁苯那嗪与抗精神病药物联合应用疗效和安全性良好[10]。
研究对象为基线时伴有情绪障碍（双相障碍、抑郁等）、伴有精神障碍（精神分裂症等）的患者；以及正在使用或未使用多巴胺受体拮抗剂的患者，观察患者使用氘丁苯那嗪后AIMS等量表评分自基线至54周的变化。
在治疗的第54周，伴情绪障碍、精神障碍患者的平均（标准差）AIMS评分较基线的变化分别为-5.2（0.93）和-5.0（0.63）；正在使用或未使用多巴胺受体拮抗剂患者AIMS评分较基线的变化分别为-4.6（0.54）和-6.4（1.27），平均（标准差）AIMS评分较基线均有明显的改善。
此外，研究显示在基线伴有精神疾病和合并使用抗精神病药对AEs的发生无明显影响。在基线伴有精神疾病合并症和使用抗精神病药的情况下，因AEs而减少剂量或停药的频率均较低。
近期发表的一项为期三年的开放式扩展（OLE）研究结果也证实了氘丁苯那嗪的长期治疗安全性[11]。TD患者接受氘丁苯那嗪的长期治疗后，AIMS评分和临床疗效总评量表评估的治疗成功率持续改善，且患者的AEs的发生率没有明显增加，患者普遍耐受性良好。
图5 TD患者长期使用氘丁苯那嗪治疗后AIMS评分改善情况
上述研究表明，在基线时患有精神疾病和抗精神病药物使用的情况下，长期使用氘丁苯那嗪治疗对TD患者的异常运动也具较好的改善。且氘丁苯那嗪在长期使用中，其疗效、安全性与耐受性良好。
氘丁苯那嗪的上市，为临床医生和患者应对TD增添了新的治疗武器，良好的疗效与安全性将助力患者减少疾病困扰，回归正常生活。