自发性低颅压患者的脑容量变化：Monro-Kelleie学说的再认识
根据Monro-Kellie理论，一般认为脑组织体积是一个固定的常数。脑静脉扩张被认为是补偿脑脊液减少。然而，脑组织体积是否保持不变仍没有定论。来自台湾荣总的Shuu-Jiu Wang团队针对自发性低颅压患者的脑组织体积是否恒定这一问题进行了研究，结果发表在Cephalalgia杂志。
文献地址： https://doi.org/10.1177/0333102420950385
研究背景
自发性低颅压(SIH)是由脑脊液漏引起的。SIH最常见的症状是直立性头痛。根据国际头痛疾病分类第3版(ICHD-3)， SIH的诊断需要脑脊液漏的神经影像学证据以及头痛发作与低脑脊液压力或脑脊液漏发生之间的时间关系。SIH患者可能有多种脑MRI异常，包括弥漫性脑膜增厚强化、垂体充血、脑静脉扩张、硬膜下积液或血肿。
Monro-Kellie学说假定血液、大脑和脑脊液的总容量是恒定的，因此，其中一种成分的体积变化会导致另两种成分的一个或两个相互变化。目前，Monro-Kellie学说被广泛用于与SIH相关的神经影像学异常的解释。因此，SIH患者脑脊液体积的减少可能导致颅内血容量的代偿性增加。由于静脉比动脉更易调节，因此会通过血容量的增加，特别是静脉血的增加来进行补偿。之前的研究报道了SIH患者的某些大脑结构的变形，因此，脑组织总体积是否不变仍是未知的。
本研究的主要目的是评估SIH患者的脑组织体积是否固定不变。
研究方法
人口统计和临床概况
我们回顾性分析2007年1月1日至2015年7月31日在台湾荣总医院神经内科病房就诊的SIH患者的病历和神经影像学资料。SIH的诊断依据ICHD-3中SIH继发头痛的推荐标准(7.2.3)。
起病的神经影像学间隔时间定义为SIH首次出现症状到进行脑和脊髓MRI检查日期之间的时间间隔。同时记录治疗前与康复后随访之间的MRI扫描间隔时间。
纳入和排除标准
纳入标准如下:a)依据ICHD-3标准确诊SIH(7.2.3);b)通过硬膜外血贴疗法(EBP)成功治疗脊髓脑脊液漏，即症状完全缓解，后续神经影像学随访证实脑脊液漏消失;c)在台北荣总医院完成治疗前的颅脑MRI检查——然而，在治疗前使用水合剂或止痛剂是可以接受的;d)在完全康复后7天到3年之间随访MRI。MRI随访超过3年的患者被排除在研究之外，以避免年龄相关性脑容量变化(23);e)在“脑神经成像”部分描述的协议参数下完成治疗前和随访脑MRI。
排除标准如下:i) EBP后恢复不完全，包括随访中部分改善、复发或顽固性脊髓脑脊液漏;ii)基于体素的形态学分析的准确性，排除来自硬膜下血肿或积液患者的数据。
大脑神经成像
在1.5 T扫描仪上进行脑核磁共振成像。采用T1和T2加权自旋回波序列获得脑横断面图像。SIH的MRI征象被记录为连续变量，包括中脑-脑桥角度，中脑导水管下降(描述为鞍结节与Galen静脉汇入直窦的下切线以下的中脑导水管下降距离(mm)） ，以及横向静脉窦扩张的严重程度。
在本研究中，治疗前的扫描时间和随访的MRI扫描时间均随机安排在上午8点至晚上11点之间;因此，我们分析了两者在扫描时间(日内)上的差异。
采用基于体素的形态学测量方法，通过T1加权MR成像检测SIH分辨率期间和之后的脑容量变化。测量脑室脑脊液体积用于比较治疗前后脑脊液体积的变化。之前的研究表明，直接测量脑血容量依赖于血流动力学MRI技术。
因此，在本研究中，“估测颅内血容量”是通过颅内总液量减去脑脊液体积来计算的。
脊髓神经成像
在1.5T超导系统(Signa HD或Signa Excite twin)上使用相控阵脊柱线圈进行重T2加权非对比磁共振脊髓造影(MRM)，计算椎节数以测量前硬膜外积液的长度。
根据我们之前的研究，前硬膜外液体收集的长度反映了SIH的严重程度。
图1. 研究流程
研究结果
患者特征
总共招募了161名SIH患者。最终有44例患者(12男32女)的数据进行分析(图1)。患者平均年龄为37.8岁，治疗前与MRI随访之间的间隔中位数时间([IQR])为94.5(40.5-447.3)天。表1总结了纳入和排除患者的人口统计资料、临床概况和神经影像学结果。
表1.患者临床特征
纳入患者组中位(IQR)起病-神经成像间隔为12(4.3-23.3)天，排除组中位(IQR)起病-神经成像间隔为22(8-37)天(Mann-Whitney U检验，p =0.014)。扫描时间的平均差异为1.8小时(95% CI:−0.01至+3.65,p = 0.051)
SIH时脑容量变化
与随访时的脑MRI相比，发生SIH期间整个脑组织体积显著降低(治疗前与随访的平均体积:1180.3 mL vs 1190.4 mL，p = 0.019)。此外，与随访相比，治疗前脑室CSF平均容量显著较低(治疗前vs随访:15.8 mL vs 18.9 mL，p ＜0.001)。此外，与随访相比，治疗前脑室外脑脊液平均体积显著较低(治疗前与随访的平均体积:123.5 mL vs 147.8 mL，p = 0.016)。
估测的平均颅内血容量在治疗前显著高于随访时(治疗前vs随访:182.8 mL vs 152.4 mL)。
脑组织分为幕上区和幕下区。与随访时相比，治疗前幕上脑组织的平均体积较低（P=0.029）；幕下脑组织则没有显著差异（p=0.487）。
表2.大脑结构体积变化
不同大脑结构的体积变化之间的联系
本课题研究了治疗前至随访期间脑组织体积和颅内血容量变化之间的关系。
脑组织体积变化与幕上组织体积变化(Pearson’s r = 0.99, p＜0.001)和估测的颅内血容量变化(Pearson’s r =−0.48,p = 0.001)显著相关，但与幕下组织体积变化无关(Pearson’s r =−0.13,p = 0.419)。脑室脑脊液体积变化与幕上脑组织无显著相关性(Pearson’s r = 0.12, p = 0.436)。
表3.脑结构体积变化的相关性
探索性分析:SIH的MRI征象变化及其与脑结构体积变化的关系
在与大脑下降相关的MRI征象中，中脑-脑桥的平均角度和大脑下垂（中脑导水管和切迹线之间的平均距离，mm）在治疗前与随访时无显著差异。在脑静脉相关MRI征象中，横窦角在治疗前比随访时明显更大。
治疗前至随访期间脑结构体积变化与神经影像学征象的关系见表3。脑室脑脊液体积的变化与前硬膜外脑脊液信号长度显著相关(Pearson’s r =−0.32,p = 0.036)。然而,大脑结构体积变化与大脑MRI信号变化的关系不明显,脑组织体积变化和颅内血容量与前硬膜外脑脊液信号长度的关系并不明显(r =−0.20,p = 0.195和r = 0.07, p = 0.633)。
研究结论
目前的研究发现，SIH患者的脑组织体积减少，挑战了传统的SIH期间脑容量是恒定的概念。脑容量变化的潜在机制有待进一步研究。
讨论
目前的研究发现，SIH患者在治疗前，脑组织总容量和脑室脑脊液减少，估测的颅内血容量增加。此外，脑室脑脊液体积的变化与脊髓脑脊液漏的严重程度有关，而与脑组织体积的变化无关。
这是首个证明SIH患者脑容量减少的研究，挑战了广泛接受的Monro-Kellie学说，即脑组织体积是不变的。Liu等研究发现正常人脑容量1217.0±27.81 mL，与本研究中治疗后的SIH患者相当。此外，本研究的脑室和脑室外脑脊液容量值与以前的研究结果具有可比性。本研究中脑脊液体积变化远远大于Dickson等报道的脑室体积变化。虽然之前没有研究使用基于体素的形态学测量法来分析SIH期间的脑容量变化，但容量分析已经应用于一些神经疾病和临床情况，如脱水、太空飞行后和常压脑积水。有趣的是，关于脱水和太空飞行后的研究也表明脑组织体积减少。此外，对常压脑积水患者的研究表明，去除脑脊液后MR体积增加或不变。这些发现表明，在应对脑脊液动力学或微重力的变化时，脑组织体积并不是固定不变的。
目前的研究与以前的SIH也有一些差异。
在本课题中，我们的研究从发病到诊断的间隔时间较短，这是由于患者在台湾较容易获得医疗服务。另一个区别是几乎所有的SIH患者都住院接受治疗;即硬膜外血补片，这是我院的标准治疗方案。因此，我们的“住院”患者并不反映更严重的病例选择偏倚。
值得注意的是，以往的研究发现SIH期间出现血管源性水肿和脑肿胀，特别是在脑深部结构和间脑。Cauley等分析了13例可能存在低颅压的患者，发现在中脑被盖、基底节、丘脑和额叶白质中有较高的ADC值。Savoiardo等比较了SIH伴脑肿胀组、SIH无脑肿胀组和对照组的ADC值。与对照组相比，伴有脑肿胀的SIH患者中脑、基底节、丘脑和顶叶白质ADC值较高。另一方面，“无脑肿胀的SIH”组与“对照组”组的ADC值无差异。
根据他们的发现，部分SIH患者出现不同严重程度的脑肿胀。SIH亚组患者脑肿胀的可能机制是由脑下垂引起的静脉阻塞或静脉流出功能狭窄，导致深静脉引流障碍和血管源性水肿。
相比之下，本研究显示，SIH期间“总”脑组织体积减少。然而，我们的发现并不足以排除脑肿胀或间脑-中脑结构血管源性水肿的可能性；局部脑区的脑容量变化有待进一步研究。
Monro-Kellie学说假设脑组织、脑脊液和血管的总容积是一个常数，脑组织体积是不变的。与之前使用静脉窦角度或直径测量的研究一致，目前的研究发现，SIH患者颅内血容量增加，横窦角增加。由于不能直接通过基于体素的形态测量法来测量颅内血管的真实体积，我们使用了一种间接的方法来估测颅内血容量(用颅内总液体体积中减去脑脊液体积)。因此，在解释“估测颅内血容量”变化与其他脑结构之间的关系时，必须谨慎。
在本研究中，脑组织、脑脊液和“估测颅内血容量”的总和不是一个常数，可能的原因有a)估测颅内血容量的方法学限制，b)其他未解释的变量，如脑脊髓弹性。此外，我们发现脑组织体积的变化与脑下垂的严重程度无关，排除了脑下垂作为脑容量变化的一种解释。
我们提出脑组织中游离水扩散减少(图2)可以解释SIH患者脑组织体积减少(0.85%)的原因。这种扩散理论得到了之前对脱水过程中MR体积研究的支持。Duning等人的研究表明，在限制液体供应16小时后，脑组织体积减少了0.55%，而在使用1.5 L水补液后，脑组织体积增加了0.72%。此外，最近的研究发现，太空飞行后脑容量显著下降(0.35%)，与我们的神经影像学发现相似。在微重力状态下，大脑皮层中游离水的再分配和脑脊液产量的减少被认为可以解释太空飞行后脑容量的减少。与太空飞行和水合作用后的研究类似，当前的研究发现脑容量减少主要集中在幕上区域。Lee等人发现游离水的再分配主要位于幕上区域，而不在幕下区域。此外，鞘内注射钆造影剂显示MRI造影剂广泛分布于整个大脑，在幕上脑室周围区域有较高的聚集趋势。这些研究表明幕上脑组织更有可能受到水化状态变化的影响。因此需要进一步的研究来证实SIH中脑容量变化的假说。
目前，在SIH患者中对脑容量进行定量还不是常规操作，这是第一个证明SIH患者脑容量可变的研究。脑容量变化与脑MRI征象无关。然而，脑室脑脊液体积变化的严重程度与脊柱MRI表现相关。因此，与我们之前的研究一致，前硬膜外脑脊液信号的长度是疾病严重程度的可靠临床参数。
译者：伏鹏飞，四川广元人，华山医院神经外科博士，师从胡锦教授，主要从事中枢神经系统损伤修复及神经重症的临床和科研工作。