直播答疑 | RET突变线上直播答疑回顾整理
2019年4月10日，肺腾邀请到了上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科的胡志皇医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
胡志皇医生
嘉宾简介：
医学博士
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主治医师
主要经历：
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员等
先后学习或工作于武汉大学、中山大学、美国MD安德森癌症中心、复旦大学附属肿瘤医院
从事胸部肿瘤（肺癌、食管癌）的化疗、靶向治疗、免疫治疗等内科治疗与研究
在化疗相关呕吐（CINV）、靶向药物新药研究等领域具有较丰富的工作基础
答疑
病友提问：
请问老师凡德他尼可以联依维莫司一起服吗？联合服用有什么注意事项？副作用有多大？对停药后的治疗有何影响？
答：凡德他尼和依维莫司联合使用的证据并不充分。
依维莫司是一种mTOR抑制剂，被批准的适应症有乳腺癌、肾癌等，范围较小，且依维莫司的副作用相对较明显，所以在凡德他尼本身副作用就较大的情况下，选择使用凡德他尼和依维莫司的联合方案要非常谨慎。
如果患者想尝试两药的联合，首先要注意不良反应的管理，在出现明显不良反应，如皮肤、粘膜、骨髓抑制、手足综合征等副反应时，要及时咨询医生进行相应的药物剂量调整或是调整治疗方案。
凡德他尼的靶点抑制效果很明显，药物的特异性也较高，所以一旦进行药物减量，需要遵循的一个原则是要保证凡德他尼的使用剂量，可以先选择依维莫司进行减量，以保证凡德他尼对RET靶点有充分的抑制作用。
所以，一般不鼓励凡德他尼联合依维莫司使用，如果患者一定想尝试，必须注意使用的安全性，以及充分保证凡德他尼的使用剂量，不要因为一个疗效还不确切的联合方案，而影响到对RET突变的抑制效果，得不偿失。
联合使用的副作用主要体现在皮肤、粘膜反应，可以每天三次漱口，保持口腔卫生，以预防口腔溃疡、黏膜炎的发生。
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病友提问：
请问老师阿来替尼对RET突变有效果吗？可以尝试吗？
答：阿来替尼的疗效确实很好，也有很多报道宣传它是一个“神药”。但阿来替尼主要针对的靶点是ALK、ROS1，并没有覆盖到RET靶点。
阿来替尼具有特异性高、选择性强、副作用小的特点，这些也是老一代RET抑制剂，如卡博替尼、凡德他尼等不具备的。
所以，单纯的RET融合突变患者没有尝试阿来替尼的必要，它对RET靶点几乎没有抑制效果，除非患者在基因检测中同时检测到了RET、ALK、ROS1等基因的融合，这时可以考虑使用阿来替尼。
病友提问：
请问老师目前在化疗中，效果不明显，可不可以再加上靶向药和化疗一起联用？这样效果会不会更好呢？
答：首先需要定义什么叫做化疗效果不明显，很多人认为化疗后肿瘤没有缩小就是效果不明显，其实并非如此，如果化疗后肿瘤能够达到一个稳定的状态，这时化疗其实是有效果的，它也可以为患者带来较好的生活质量。
如果化疗后肿瘤增大，此时不应该考虑化疗联合靶向治疗，而应该考虑停用化疗或者更换化疗方案。
如果化疗后，肿瘤能够控制得比较好，也不鼓励联合靶向药物治疗，总体来说，两种治疗方案的有效率都是40%左右，所以有60%的可能是增加的另一种药物没有效果，反而还会导致患者承受双倍的药物毒性。
所以，根据患者目前的情况，应该对当前的治疗方案进行疗效评估，明确治疗疗效后维持连续应用。
很多患者也会认为药物吃得越多，效果就越好，但其实这样的想法是好的，却不一定会达到期望的目标，所以在选择治疗方案时需要慎重。
病友提问：
患者目前出现双肺炎症，有咳嗽，请问胡老师该怎么处理比较好？总吃消炎药会不会对身体不好？
答：这是一个非常有代表性的问题。
出现双肺炎症，首先要明确炎症的性质，在多数人眼中，不论是什么原因引起的炎症都把它统一当做炎症，但炎症分很多种，如肿瘤引起的炎症、阻塞性肺炎、淋巴管炎等，都与肿瘤直接相关。
肿瘤治疗也会引起炎症，如化疗后患者免疫力下降导致感染引起炎症，还有很多其他原因如非特异性的炎症、放疗后引起的炎症等，此时，鉴别炎症的性质对患者后续的治疗就非常重要。
所以，这位患者首先应该去咨询医生或进行CT检查明确炎症性质，同时进行痰培养、血液培养、体温监测等帮助进一步明确肺部炎症类型。
一般双肺炎症出现感染的可能性较大，可以去检查痰液。如果患者的炎症与肿瘤相关，如阻塞性肺炎或肿瘤的淋巴管炎，此时应该先针对肿瘤进行有效的化疗或靶向治疗，缓解炎症的症状，否则无法从根本上解决问题。
至于吃消炎药（这里指抗生素）对身体的影响，需要权衡利弊，它肯定会有一些副作用，但如果患者是细菌性感染引起的炎症，此时不需要考虑它的副作用，该用就用，因为细菌性感染会逐渐发展，到最后甚至会影响到患者生存，所以必要的时候不要犹豫。
总之，弄清原因再行针对性治疗很重要。这里也看出，治疗时的一些前期检查非常关键，它会对后期治疗起到非常重要的指导作用，避免走弯路。
病友提问：
关于免疫维持，肺癌IIIB多发淋巴结转移，经过6次双药化疗，2次单药化疗，30次放疗右下肺和纵膈淋巴结，再进行一次单药之后空窗10个月至今，请问老师是否有必要加入Imfinzi药或者K药做一个免疫维持？因为近期关于免疫维持的文章和数据很多，想争取一下，谢谢老师。
答：这个问题很好。
前两年免疫治疗成为了近20年来在III期B的肺癌中取得的最大的研究突破，它在巩固维持治疗上取得了非常明显的疗效提升。
这里首先需要明确患者的基因突变类型，如果患者有EGFR、ALK等基因突变，后续免疫维持治疗的疗效其实非常有限。
如果患者有RET基因融合是否可以用免疫治疗，目前世界上还没有很多相关报道，因为RET基因融合的发生率很低，很多临床试验对此也没有具体分析，但根据其他突变基因的表现，RET基因融合的患者后续的免疫维持治疗的疗效也不会太好。
这位患者放化疗后空窗至今十个月，此时加用免疫治疗的价值有多大目前还没有明确定论，也没有其他很好的参考依据，总体来说应该会有部分疗效，患者如果有条件可以考虑尝试，但还需要综合考虑，充分评估加入免疫治疗的毒性及后续治疗的预期。
临床试验大多要求在放化疗后35天或一个月内开始免疫治疗，所以患者想参加免费的临床试验可能有些困难，如果真的想使用免疫治疗，可能自己需要承担费用。
病友提问：
从目前临床上的数据来看，RET突变患者更好的治疗方案有哪些？如靶向、化疗、免疫治疗应该怎么使用，是否可以联合使用，可否请胡老师帮忙梳理一下RET突变用药路线，谢谢老师。
答：对于明确的驱动基因导致的肺癌，首选应考虑靶向治疗，它的效果要比化疗好很多，不良反应也少于化疗。即使是传统的RET抑制剂如凡德他尼、卡博替尼等相较化疗也有优势，目前国际上NCCN指南也都推荐RET突变患者优先接受靶向治疗。
靶向治疗耐药后的第一个优先级别应该是新一代的靶向药物的临床试验，其次才会考虑化疗，而一般在上述治疗方案都选择完，最后才会考虑免疫治疗，或者在靶向治疗耐药后，再次活检发现患者的TMB或PD-L1表达很高的情况下可以考虑免疫治疗或化疗联合免疫治疗。
总体而言对RET突变的晚期肺癌患者，靶向治疗优先于化疗，优先于免疫治疗。
至于这些治疗是否可以联合，综合国内外专家意见，还是鼓励把最好的药物如靶向治疗药物，尤其是新一代的靶向药物放在前面使用；之后可以选择化疗，也可以考虑联合免疫治疗，目前国内外研究中通常将EGFR、ALK等突变患者排除在免疫治疗外，但没有将RET突变患者排除在外，所以可以考虑尝试使用。
病友提问：
请问老师，对卡博替尼和凡德他尼都耐药后，身体可能对化疗不耐受，下一步该怎么办？
答：这种情况下，如果患者有条件参加新一代RET抑制剂的临床试验，是最好的选择，因为新一代的ROS1抑制剂如LOXO-292、BLU667等的副作用相对卡博替尼、凡德他尼要小很多，所以如果能参加这些临床试验是最好的。
如果不能参加临床试验，可以考虑化疗，如单药培美曲塞，它的副作用相对来说是比较小的。
如果患者的身体状态非常差，单药化疗都难以耐受，后续的选择就非常有限，这时更多地会鼓励患者和家属选择高质量的姑息治疗，如营养支持、症状控制、心理疏导或者临终关怀等，也会对患者有一个很好的疾病控制或心理辅导作用。
病友提问：
请问胡老师针对RET的四期肺腺癌胸膜转移，一线化疗方案培美+顺铂+安维汀好还是培美+顺铂好？
答：在有条件的情况下，目前国际上还是推荐培美曲塞+顺铂+安维汀，虽然没有头对头的临床试验，没有直接的证据去比较两种方案在RET阳性肺癌患者中的疗效，但在如EGFR、ALK等其他突变患者或在野生型患者中，培美曲塞+顺铂+安维汀的疗效是更好的。
在使用这一方案的同时还需要注意一些治疗禁忌症，如安维汀会引起出现高血压、蛋白尿、出血等风险，所以患者在使用前需要进行充分地评估。
病友提问：
RET突变检测PDL1表达率小于1%是不是代表免疫治疗效果不好呢？有没有再试一试的必要呢？
答：这种情况非常多见，驱动基因阳性的患者的PD-L1的表达通常都比较低，除非患者的突变情况非常复杂，突变的类型很多，突变的负荷很大，此时可能会出现较高的PD-L1水平的表达。
根据这位患者的情况，如果选择免疫治疗效果不会太好，但患者前期如果已经尝试过靶向治疗、化疗等，都产生了耐药，这种情况下可以考虑尝试免疫治疗。
尤其是有些PD-1抑制剂的使用没有排除RET阳性患者或者不依赖于PD-L1的表达，那么在之后的三线或四线治疗中，可以去尝试免疫治疗，但对疗效的预期值要保持在一个合理的区间内，因为相较野生型、重度吸烟患者，这类RET阳性患者的免疫治疗的疗效不会特别好。
但最终是否要选择免疫治疗，还需要患者跟主治医生进行充分地沟通，综合经济、药物毒副作用、患者身体状况、药物禁忌症等情况来做最终选择。
肺腺癌晚期（IV期），RET突变，通过化疗治疗去年CEA从800降到今年1月CEA仅6,但3月检查达到11,本月检查CEA检查12,基本维持过程中上升，这是不是化疗药开始慢慢耐药的一个过程。如果耐药后是不是可以尝试凡德他尼，这个药国内有没有上市，另外，我是远处锁骨淋巴转移，这种转移建议做放疗吗？谢谢
答：总体来说维持治疗期间，CEA仅仅作为一个参考指标，即使CEA升高比较明显，也不能明确地作为耐药的判断指标，所以很多国际上的治疗指南已经把维持期间的CEA指标的监测放在较低的推荐地位，至于是否耐药还是要根据CT或磁共振等影像学结果来判断。
目前CEA还是在两位数，所以肿瘤控制得还比较理想，不需要考虑耐药的问题。
如果后续确实出现了耐药，卡博替尼、BLU667、LOXO-292等RET抑制剂值得尝试，尤其在化疗进展后，如果能够参加这些药物的临床，去尝试这些药物是非常不错的。
这里出现了远处锁骨淋巴结转移，需要高度重视，还需要看是否还有其他器官转移，如果仅仅是肺部和淋巴结转移，那么这就不是IV期，而应该是III期B，这种情况下，化疗联合放疗的价值非常大，尽早放疗很必要，需要跟医生再进行一个详细沟通选择放疗方案。
这里，如果患者真的是从IV期回到了III期B，可以说也是一个非常好的消息，对于患者来说有关非常大的意义和价值，后续患者如果愿意也可以到我院，到我这里再进行一个详细的就诊、会诊，我也非常愿意去参与到每一位患者的治疗中。
感谢胡医生带来的精彩讲解，也希望诸位患友能通过肺腾的活动有所收获。
对于目前RET突变患者无法用上更多国外新药或新药临床的情况，肺腾目前也在积极凝聚众多患友力量，希望能够通过患友发声，让政府、药厂、机构看到、听到患者诉求，进而加快推进新药或临床进入中国。
所以如果您是RET突变患者或您身边有RET突变患者，请将这个消息告知，并扫码填写下方“RET突变真实世界研究”登记表，一起加入到促进新药及临床引进的行动中来！