谷氨酰胺在重症患者中临床应用的专家推荐意见

中国营养学会临床营养分会

起草组人员

（以拼音为序）

  • 组长：薛长勇

  • 副组长：江华

  • 成员：陈伟、代晓霜、贾震易、彭曦、区俊文、任斌、孙明晓、谭荣韶、汪明芳、王文渊、赵长海

  • 秘书：区俊文

　　1　前言

　　谷氨酰胺作为人体氨基酸之一，广泛地参与机体的各种生物活动。正常生理状况下，机体肌肉组织中的谷氨酰胺合成酶自身合成谷氨酰胺。但当机体处于全身炎性反应、创伤及大手术等危重状态时，谷氨酰胺参与多种应激反应过程，而自身合成的谷氨酰胺却无法满足机体所需，须额外补充，因此谷氨酰胺是一种重要的条件必需氨基酸。

　　研究表明，在重症状况下，适宜的谷氨酰胺供给对于维持正常肠屏障功能、降低炎性介质水平是必需的【1】。但最近也有一些重要的质疑性研究，对谷氨酰胺的临床应用引起不同意见的争论。

　　随着循证医学的发展，临床工作也越来越重视随机对照试验（RCT）的作用。但是，应该警惕将一些设计有重大缺陷的大样本RCT，以及将由此得出的循证系统评价当成“高等级证据”，这一危险倾向，将严重误导临床工作。与此同时，应注意临床营养研究与药物验证研究存在很大差别，即在临床研究中，营养干预措施是综合性的，如不深入细致地对能量、蛋白质与其他营养素摄入量、输注途径及输注技术等方面进行严格管理，将导致严重的不良后果。

　　2　谷氨酰胺在重症烧伤患者中的应用

　　2.1　文献回顾与总结

　　一些RCT【3-6】研究证实，重度烧伤患者接受谷氨酰胺治疗后感染并发症降低、脏器损伤减轻、住院时间缩短。多数研究发现对烧伤患者病死率影响不明显，个别研究显示能显著降低【7】或增加【2】患者病死率。就目前检索到的文献，认为重度烧伤患者在临床以不同强度推荐使用谷氨酰胺时（证据等级从A到C），能从中获益【8-11】。

　　重度烧伤（烧伤总面积在31%～70%，或三度烧伤面积在10%以上）普遍存在血浆谷氨酰胺浓度下降。补充外源性谷氨酰胺能有效提升血浆浓度，有利于减缓骨骼肌分解代谢，减轻机体蛋白质降解和瘦组织丢失，同时有利于维护肠黏膜屏障，维持机体免疫功能，减少肠源性感染，能降低患者感染并发症。

　　在适应症方面，多数RCT研究【3-7】结果显示：中、重度烧伤患者能从补充外源性谷氨酰胺中受益，但轻度烧伤患者不必使用。Heyland等【2】表明，特重度烧伤患者（烧伤总面积大于70%或三度烧伤面积大于20%）由于存在肝肾功能严重受损或衰竭，代谢谷氨酰胺的能力下降，加之内环境极度紊乱，给予谷氨酰胺和抗氧化剂存在较大风险，甚至可增加患者死亡率，故一般不建议使用。中、重度烧伤患者，如有吸入性损伤、多发伤和电击伤等特殊原因的，即便烧伤面积小于20%，也应考虑使用。因此烧伤患者使用谷氨酰胺的禁忌症为：内环境严重紊乱以及肝肾功能严重受损或衰竭者。

　　多数RCT和临床指南显示的谷氨酰胺给药剂量范围为0.2～0.57g/kg/d，剂量过低和疗程过短都难以观察到明确疗效。美国麻省总医院的研究显示【12】，3d内给谷氨酰胺对烧伤儿童蛋白合成无明显影响。因此，烧伤患者使用谷氨酰胺的疗程至少应在1周以上，重度烧伤患者可根据病情使用3～4周。

　　以往多数文献认为，使用谷氨酰胺的时机是在烧伤休克期过后（伤后48h后），此前由于休克期血液动力学不稳，代谢紊乱，一般不考虑给予营养支持（通过基础水分的补充获取少量葡萄糖）。随着研究深入【3,5,7】，目前主张尽早使用谷氨酰胺，即便在烧伤休克期，只要血液动力学指标比较平稳即可开始使用，此时补充谷氨酰胺的目的与补充氮源无关，主要是为了维护肠黏膜屏障功能，因此在患者胃肠功能允许的情况下，尽量争取通过管饲给予谷氨酰胺，以维护胃肠功能。

　　2.2　推荐意见

　　2.2.1　谷氨酰胺适用于烧伤面积在20%～70%的患者，如有吸入性损伤、多发伤和电击伤等特殊原因烧伤的患者，即便烧伤面积小于20%，也应考虑使用（A）。烧伤面积超过70%的特重度烧伤患者肝肾功能受损较重，代谢谷氨酰胺的能力下降，不建议使用，若使用，须谨慎评估（B）。

　　2.2.2　禁忌症：内环境严重紊乱，肝肾功能严重受损或衰竭的患者（B）。

　　2.2.3　推荐剂量：0.3～0.5g/kg/d

　　2.2.4　疗程至少1周，重症烧伤患者可达3周左右，必要时可酌情使用3周以上（B）。

　　3　谷氨酰胺在重症肿瘤患者中的应用

　　3.1　文献回顾与总结

　　肿瘤患者体内谷氨酰胺水平随着荷瘤时间、病情严重程度及所受干预治疗等因素而变化。一项接受上腹部手术的肿瘤患者【13】的谷氨酰胺水平在0.25mmol/L左右，显著低于正常值（0.42mmol/L），提示肿瘤患者体内谷氨酰胺水平受原发病的影响被大量消耗。在接受3d（术前1d、术后2d）富含丙氨酰-谷氨酰胺双肽的肠外营养（PN）支持后（相当于谷氨酰胺剂量：0.25g/kg/d，体内谷氨酰胺浓度上升至正常水平。我国进行的一项RCT提示，肠外应用丙氨酰-谷氨酰胺双肽0.5g/kg/d（相当于谷氨酰胺剂量：0.35g/kg/d有助降低胃肠道肿瘤患者术中及术后24h的血糖峰值；且有助下调炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）-α水平【14】。有研究显示，肠外补充丙氨酰-谷氨酰胺制剂对肿瘤患者获益，其中包括减少并发症发生率与缩短住院时间【15】。几项荟萃分析表明，围手术期补充富含谷氨酰胺的PN能改善肿瘤患者的临床结局【16-18】。

　　3.2　推荐意见

　　3.2.1　推荐肿瘤患者在围手术期补充谷氨酰胺（A）。

　　3.2.2　推荐以丙氨酰-谷氨酰胺的PN形式补充（A）。

　　3.2.3　推荐谷氨酰胺的补充剂量不少于0.2g/kg/d（B）。

　　4　谷氨酸胺在急性胰腺炎治疗中的应用

　　4.1　文献回顾与总结

　　多项RCT研究与荟萃分析显示，营养支持急性胰腺炎患者使用谷氨酰胺制剂具有明显的益处，主要体现在可降低并发症发生率、胰腺外感染率及腹胀缓解时间等方面【19-20】。比较补充谷氨酰胺的静脉营养支持与早期肠内营养（EN）对急性重症胰腺炎的效果，发现静脉补充谷氨酰胺0.5g/kg/d可明显缩短住院时间，其他方面效果与EN支持组类似【21】。

　　4.2　推荐意见

　　4.2.1　使用PN支持的急性胰腺炎患者，可考虑进行谷氨酰胺强化治疗（B）。

　　4.2.2　使用EN的急性胰腺炎患者，不推荐常规添加谷氨酰胺（D）。

　　5　谷胺酸胺在重症外科患者（大手术及器官移植）中的应用

　　5.1　文献回顾与总结

　　大多数系统评价和荟萃分析均显示在大手术后的外科重症患者PN添加谷氨酰胺是安全有效的，有助于改善患者氮平衡、降低感染并发症及缩短住院时间【22-24】。

　　两项RCT研究显示，肝移植术后PN添加谷氨酰胺不仅可有效减少术后机体蛋白质分解，促进蛋白质合成，改善患者营养状况，还可增强患者的免疫功能，特别是体液免疫功能，从而降低术后感染发生率【25-26】。同时谷氨酰胺的添加并不增加术后急性排斥反应的发生率。一项RCT研究结果显示与标准PN相比，肝移植术后EN同时静脉补充谷氨酰胺可减少患者住院时间，降低住院费用并可能降低术后感染发生率【26】。

　　5.2　推荐意见

　　5.2.1　外科重症患者PN治疗中添加谷氨酰胺（A）。

　　5.2.2　不推荐单纯通过静脉或肠内途径补充谷氨酰胺（C）。

　　5.2.3　谷氨酰胺剂量≥0.2g/kg/d（B）。

　　5.2.4　谷氨酰胺应用时间＞9d（D）。

　　5.2.5　肝移植术后营养疗法中添加谷氨酰胺（D）。

　　6　谷胺酸胺在重症急性肾功能不全患者中的应用

　　6.1　文献回顾与总结

　　急性肾功能不全（AKI）是一种系统性炎症反应综合征，患者处于重度炎症反应和氧化应激状态。机体处于高分解代谢状态时，极易出现营养不良，从而导致并发症和死亡率增加。在危重AKI时，谷氨酰胺成为条件必需氨基酸，并且具有细胞保护作用【27】。重症AKI往往需要肾替代治疗（RRT），而这种治疗又会加重谷氨酰胺的丢失和缺乏。据文献报道，经过透析10h可导致氨基酸丢失约10.5g，其中30%为谷氨酰胺【28】，而同时显示重症患者给予谷氨酰胺可减少患者的感染并发症、住院天数、死亡率【29-30】，但目前尚缺乏大规模的临床试验证实这一效果。同时考虑到给予谷氨酰胺会增加肾脏负担，因此应谨慎给予，并密切监测。

　　重症AKI患者应用RRT时，除疾病本身造成谷氨酰胺缺乏外，谷氨酰胺还会从透析液中丢失。动物实验提示给予谷氨酰胺能改善炎症和应激反应，起到肾保护作用【31】。因此在重症AKI使用RRT时仍建议应给予谷氨酰胺治疗，同时注意密切监测其反应，有条件的可进行谷氨酰胺浓度的监测。

　　6.2　推荐意见

　　6.2.1　重症AKI应用RRT时补充谷氨酰胺可能获益（C）。

　　6.2.2　重症AKI应用RRT时补充谷氨酰胺的剂量为0.2g/kg/d，首选EN途径（C）。

　　7　谷胺酸胺在老年重症患者中的应用

　　7.1　文献回顾与总结

　　老年人由于各器官处于衰老状态，代偿能力相对较差，对谷氨酰胺的需求大大增加，如不能获得充足的补充，将造成机体谷氨酰胺耗竭，引发肠黏膜结构和功能受损，免疫功能低下和蛋白质代谢紊乱。国内外多项RCT研究均表明，老年重症患者补充谷氨酰胺作强化营养疗法后，可改善患者营养状况及免疫功能、降低肠黏膜通透性，进而减轻其炎症状态及发生多脏器功能障碍的风险【32】。朱明炜等发现，老年胃肠道手术患者静脉补充0.50g/kg/d的丙氨酰-谷氨酰胺双肽，肠黏膜通透性改善与氮平衡改善，并发症发生风险降低【33】。另有研究显示，对老年重症患者强化补充谷氨酰胺，不但可以改善免疫状况及营养状态，还可降低其多器官功能障碍发生的风险，该研究的谷氨酰胺使用剂量分别为10g/d和13.46g/d【32】。

　　7.2　推荐意见

　　7.2.1　老年重症患者强化补充谷氨酰胺可改善其免疫功能及营养状态（A）。

　　7.2.2　老年重症患者强化补充谷氨酰胺可降低其多器官功能衰竭的发生风险（A）。

　　8　谷氨酰胺对重症患者感染发生率、呼吸机相关性肺炎（VAP）、监护病室（ICU）住院时间的影响

　　欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）2009年发表的ICU肠外营养指南中，将PN配方添加0.2～0.4g/kg/dL谷氨酰胺（0.3～0.6g/kg/d二肽】作为证据A级推荐【9】。同时多项RCT研究显示PN添加谷氨酰胺能降低患者的死亡风险并缩短住院时间【34-35】。2006年ESPEN的EN指南中，则认为烧伤和创伤患者的肠内标准制剂中应添加谷氨酰胺（A级推荐）。2009年江华等人进行的荟萃分析结果表明，与对照组相比，谷氨酰胺组患者感染并发展下降28%（RR=0.72，95%CI=0.52～0.99，P=0.04）。住院时间缩短7.24d（MD=7.24，95%CI=-13.28～-1.19，P=0.02）【36】。但亦有一些RCT对谷氨酰胺的临床有效性提出质疑。2011年，一项由Andrews等人进行的的大样本多中心双盲RCT（SIGNET研究）显示，谷氨酰胺的PN并不能降低ICU患者的死亡风险（OR=1.17，95%CI=0.80～1.71，P=0.42），并且对新发感染没有显著影响（OR=1.07，95%CI=0.75～1.53，P=0.71）【37】。2013年Heyland等【2】对重症患者进行EN补充谷氨酰胺与抗氧化剂的RCT，认为接受谷氨酰胺治疗的重症患者28d死亡风险更高（32.4%vs.27.2%，OR=1.28，95%CI=1.00～1.64，P=0.05），且对器官功能衰竭和感染并发症的发生没有影响，也不能缩短住院时间，对住ICU时间也无影响。

　　2013年，Bollhalder等【22】进行PN使用谷氨酰胺的系统评价，在40个RCT中，SIGNET研究样本量最大，但存在选择偏倚：患者的病情危重程度差异很大，统一使用谷氨酰胺20.2g/d，及固定2000kcal（1kcal=4.184kJ）/d能量供给而未考虑谷氨酰胺的量效关系具有个体化影响，同时在干预措施上也控制得不好，研究指标产生很大偏倚。因此进行亚组分析时排除了该项研究，以确保系统评价的质量。对比纳入和排除SIGNET研究前后的研究结果，系统评价显示谷氨酰胺可降低感染并发症【30】；住院时间也相应减少。与SIGNET研究类似，在Heyland等的研究中也未提供合理的能量供给，大量患者的能量摄入严重不足。此外，该研究还存在一个非常重要的设计缺陷：即谷氨酰胺剂量远远高于临床认可的安全剂量。2014年的一项系统评价【41】纳入了Heyland研究，即使如此，结果也显示谷氨酰胺能减少重症患者感染并发症的发生（RR=0.82，95%CI=0.73～0.91，P=0.001，I2=18%）。合并了重症、烧伤及择期大手术的荟萃分析证明，谷氨酰胺能减少住院时间（MD=-3.46d，95%CI=-4.61～-2.32，P＜0.0001，I2=63%）；采用固定效应模型，谷氨酰胺可能会轻度延长住ICU时间（MD=0.18d，95%CI=0.07～0.29，P=0.002，I²=11%），随机效应模型则显示谷氨酰胺组与对照组无显著差异（MD=-0.12d，95%CI=-0.62～0.37，P=0.63，I²=11%）。

　　目前，谷氨酰胺的使用与呼吸机相关肺炎（VAP）的关系一直缺乏相关研究。2003年，美国疾病预防控制中心发布的医源性肺炎预防指南【39】并不推荐常规EN使用谷氨酰胺以预防医源性肺炎的发生。该项意见的证据虽然显示PN应用谷氨酰胺及EN使用富含谷氨酰胺的制剂可能对降低多发伤患者的VAP及菌血症发生有关，但该证据仅为一项低质量的谷氨酰胺早期EN研究。

　　综合考虑已有的RCT和荟萃分析的研究设计、方法学质量并深入分析其数据，我们认为在给予以充分能量和平衡氨基酸的前提下，危重患者接受适量谷氨酰胺是有益的，可降低感染并发症发生风险，并缩短住院时间，但对于谷氨酰胺在特定危重病患者中的最佳剂量、疗程及代谢调节作用，还需更多研究。

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原文参见：营养学报. 2016;38(5):421-426.

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