非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs治疗后三种疾病进展模式的基因突变和生存分析

靶向药的使用显著提高了EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者的生存率，然而大多数患者用药一段时间后无法避免会出现疾病进展。基于临床进展模型克服耐药性的治疗策略是精准靶向治疗的基石。Yang等根据疾病控制时间、肿瘤负荷的演变以及临床症状将NSCLC患者EGFR-TKIs 治疗失败后的进展类型分为三种：快速进展，缓慢进展和局部进展；Gandara等提出将经EGFR-TKIs治疗后产生获得性耐药的NSCLC患者分为三类：中枢神经系统转移，寡转移和全身性转移。确定上述临床进展模式有利于后续治疗和预测预后，然而不足的是，上述研究均未进一步研究阐明晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药后进展的潜在分子机制。今天，我们分享NSCLC患者经EGFR-TKIs 治疗失败后三种新的疾病进展模式：1）原发灶进展；2）转移灶进展；3）原发灶和转移灶均进展，并采用二代测序方法来研究这三种不同疾病进展模式的临床特征和EGFR-TKIs 治疗疗效，并深度分析三种不同疾病进展模式的基因表达异质性以及为后续治疗提供临床治疗策略。

Lung Cancer

研究方法

回顾性分析2015年7月-2017年10月接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者资料。设定纳入条件包括：（1）通过组织学或细胞学证实为进展期非小细胞肺癌患者;（2）影像学上显示有可测量的靶病灶；（3）既往接受过单一的一代、二代或三代EGFR-TKI 治疗；（4）经过EGFR-TKIs 规律治疗后，影像学证实出现病灶进展；（5）在出现疾病进展后行NGS检测（样本可来源于外周血或胸腔积液或组织活检）, 最终有41例患者符合条件纳入本研究中, 根据这41例患者影像学进展特点分为三组：原发灶进展组、转移灶进展组、原发灶及转移灶均进展组, 获取41例患者的NGS检测结果分析三组基因表达异质性。此研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

研究结果

将41例患者分为三组，其中原发灶进展组8例（19.5%），转移灶进展组13例（31.7%），原发灶及转移灶均进展组20例（48.8%）。原发灶进展组的中位PFS为6个月, 显著低于转移灶进展组的11个月和原发灶及转移灶均进展组的10个月（P=0.0084）。通过分析EGFR 19Del、EGFR L858R、EGRF T790M 及TP53 四种突变在三组不同进展模式中的表达情况，发现在原发灶进展组中并未观察到EGFR 19Del突变，EGFR 19Del 突变在三组中表达存在显著差异（P=0.02）。此外，原发灶及转移灶均进展组中基因突变的数量和种类明显多于原发灶进展组和转移灶进展组，并且在转移灶进展组中未观察到基因扩增。TP53突变是突变频率最高的基因, 占所有突变48.8%（20/41）。当患者出现EGFR-TKIs耐药时, 可检测到一些罕见的EGFR突变如C797S，G810D，R831C 和A859T。

41例患者基因突变谱

三种疾病进展模式的PFS

三种进展模式中19De1、L858R、T790M及TP53表达差异

注：Mode1:原发灶进展；Mode2:转移灶进展；Mode3:原发灶及转移灶均进展

小  结

1. NSCLC患者EGFR-TKIs治疗后三种新的疾病进展模式: 原发灶进展组、转移灶进展组、原发灶及转移灶均进展组。

2. 相较于原发灶进展组, 在转移灶进展组和原发灶及转移灶均进展组中均能观察到PFS的显著获益, 对于今后临床治疗策略的制定具有重要的参考价值。

3. 靶向治疗出现耐药后新型二次突变的发现对于新型靶向药物的开发具有重要的临床意义。

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