临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目

肺癌丨精准医疗,MET靶向治疗新突破
2018年6月,我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据,在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名(0.04%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合,但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应[2018ASCO e13539]
2018 年9月,我们团队在WCLC报道第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应,并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排[2018WCLC P3.CR-09]

2018ASCO e13539

2018WCLC P3.CR-09→

MET(Mesenchymal epithelial transition factor)即间质上皮细胞转化因子,是一种原癌基因,位于7号染色体长臂,含有21个外显子编码c-MET蛋白是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,c-MET受体与HGF结合后,在酪氨酸激酶结构域的Y1234和Y1235酪氨酸残基上磷酸化,诱导激酶活性。同时C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能对接位点招募有SRC同源区2(SH2)结构域的信号分子,然后激活这些信号分子导致下游信号激活传导。最终结果是促进细胞转化,细胞侵袭,细胞增殖,细胞周期进展等。MET-TKI结合催化结构域磷酸化位点,抑制Y1230/Y1234/Y1235磷酸化,从而抑制Y1349/Y1356附着点磷酸化,抑制下游信号分子招募。

DOI: 10.13345/j.cjb.170265
MET融合

2017 年,Davies 等在JCO Precis Oncol上发表了一篇病例报告,报道了第1例非小细胞肺癌中MET融合鉴定和治疗,并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测,发现之前没有报道过的HLA⁃DRB1⁃MET的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明,MET融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。

2017年11月,Cho等发表了一篇MET融合阳性肺腺癌患者的首例病例报道。他们对患者标本进行了针对性的二代测序,发现了KIF5B⁃MET融合基因,且该患者对MET 抑制剂克唑替尼的治疗表现出显著和持续的抗肿瘤反应。表明KIF5B⁃MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。

2018年3月,Clin Cancer Res杂志上发表了一篇关于MET结构改变的文章,研究结果将会对肺癌患者的诊断和常规治疗产生直接影响。他们对肺癌常见驱动基因突变阴性的患者进行基于杂交捕获的二代测序,在2名肺腺癌患者标本上证实了两种融合转录物的表达。包括先前已观察到的KIF5B⁃MET融合和STARD3NL⁃MET新型融合伴侣。还发现1名患者为EML4⁃ALK融合接受Ceritinib治疗后继发性发生MET激酶结构域复制(MET⁃KDD)。他们用MET抑制剂克唑替尼观察这3名诊断为MET结构改变患者的临床反应,并在细胞模型中描述其功能相关性。3名患者均显示对克唑替尼部分反应,有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。这些MET结构改变可能代表肺癌患者的可行性药物靶点。

MET融合基因类型有MET-UBE2H,MET⁃ATXN7L1,SLC1A2-MET,PTPRZ1-MET,KIF5B⁃MET,HLA-DRB1-MET,SPECC1L-MET,CAPZA2-MET,CD47-MET,TES-MET,CAV1-MET,ITGA9-MET,TFEC-MET,CTTNBP2-MET,ANK1-MET,SPECC1L-MET,CAV1-MET,ST7-MET, CD47-MET和STARD3NL-MET。

其中HLA-DRB1-MET为我们团队在Clin Chem(IF=6.891)首次公布的中国人群第一例HLA-DRB1-MET融合

检测方法

免疫组化(抗体型号:SP44),荧光原位杂交(FISH),扩增阻滞突变系统PCR,二代测序(NGS)。

链接:

全能型学术平台“金陵肺癌网络论坛“上线

WHO(2015) 肺肿瘤组织学分类

解读2015年WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类(肺)

【突破】RNA+DNA同时测序,检测癌症组织中的基因融合和碱基突变!

访浙江省肿瘤医院宋正波博士:临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势

访福建省肿瘤医院许春伟博士:新型NGS技术临床应用前景广阔,肿瘤精准医疗未来可期!

肺癌丨精准医疗,针对EGFR敏感突变的靶向治疗

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-18外显子

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-19外显子

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-20外显子

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-21外显子

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-EGFR胞外域

肺癌丨精准医疗,EGFR靶点类型解析-复合突变

肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗,针对ROS1阳性的靶向治疗

肺癌丨精准医疗,RET阳性靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,MET靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,KRAS突变靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,BRAF突变靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,针对HER2突变的靶向治疗

肺癌丨精准医疗,NTRK融合靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,NRG1融合靶向治疗

肺癌丨精准医疗,FGFR异常靶向治疗新突破

肺癌丨精准医疗,抗血管生成治疗利器

肺癌丨精准医疗,免疫治疗C位势不可挡

肺癌丨精准医疗,免疫治疗生物标志物,超进展以及假性进展

肺癌丨精准医疗,免疫治疗的耐药机制

肺癌丨精准医疗,晚期肺癌化疗的地位及新思路

肺癌丨精准医疗,肺鳞癌的诊疗

肺癌丨精准医疗,小细胞肺癌的诊疗

肺癌丨精准医疗,非小细胞肺癌脑膜转移问题

肺癌丨精准医疗,非小细胞肺癌脑转移问题

肺癌丨精准医疗,术前新辅助治疗的新突破

肺癌丨精准医疗,术后辅助治疗的新希望

作  者
(0)

相关推荐