盘点：已上市“替尼类”药物信息大汇总

作者：东华帝君

对于替尼类药物，几年前就有人说“它快结束了”、“它被玩坏了”，还有许多人对它的扎堆研发~即所谓的“科研浪费”极为不满...但事实是什么情况呢？事实是，截止今日，上市药物几十个，NDA十几个，临床III期二十几个...如此证明，人们对它还是极为热衷的。而更加不必多说的是，该类药物的上市，为患者带来的不是一点半点的福音，许多药物显著地延长了不同阶段不同类型的癌症患者的生存期，且提高了生活质量，其里程碑地位是毋庸质疑的。笔者认为更为重要的是，替尼类药物的成功经验值得学习思考，如能应用到其他亟待解决的药物研发领域，就更完美了。

癌症发病率~形势依旧严峻

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。据估计，2014年全国恶性肿瘤新发病例数380万例(男性211万，女性169万)，相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症，即每分钟有7个人被确诊为癌症。其中，30岁以下人群恶心肿瘤发病率较低，30岁以后发病率快速升高，80岁约达到高峰，之后开始下降。按发病例数排位，肺癌仍位居全国发病首位，每年发病约78万，其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的第1位。

图1 全国发病率前5位癌症

“替尼类药物”~由火热到成熟

科研人员在寻找发现抗癌药物的过程中，从未停歇，各个国家与地区亦根据自身实力，发动组织过多次大规模的科研投入，如美国早年的“向癌症宣战”以及近年的“抗癌登月计划”，等等。癌症虽未被彻底攻克，但已有多类多种药物被发现，且大规模应用于临床，显著延长了患者的生存期，提高了患者的生存质量，甚至彻底被“治愈”。在这一过程中，替尼类药物功不可没。

第一个上市的替尼类药物为“伊马替尼”~“格列卫”，临床用于治疗晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病、晚期或转移胃肠道间质细胞肿瘤、Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病等等...它的上市，开启了替尼类药物大规模发展的浪潮，揭开了小分子酪氨酸激酶抑制剂抵抗肿瘤的序幕，绝对的里程碑式药物！随后，吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼等纷纷上市，成为了替尼类药物品种坚实的基石。且直至今日，伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、依鲁替尼等，仍是年销超过10亿美元的品种(伊马替尼2014年达到了近50亿美元)；而国产替尼类上市药物埃克替尼、阿帕替尼的突飞猛进，势头更是令人期待。

替尼类上市药物信息列表

通过数据库查询，已上市药物名称中带有“替尼”(tinib)的药物，共31个；上市时间从2001年，一直延续至今；适应症主要集中于肿瘤，其次还涉及皮肤病、血液系统疾病、免疫系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病；靶点几乎均为热门在研靶点；研发公司亦集中于大型制药公司。详情见表1。

替尼类药物涉及的靶点通路列表

靶点研究，一直都是药物研发的重中之重，替尼类药物的重要靶点及通路，系统而繁杂，故针对已上市药物所对应的靶点，搜索其相关信息，见表2。

替尼类上市药物结构汇总

已上市的31个替尼类药物，从2001年的甲磺酸伊马替尼，到2018年的Fostamatinib disodium hexahydrate，全部为小分子化学药物，非常值得系统浏览-推敲，化学结构见图2。

图2 2000年~至今，上市的替尼类药物化学结构

感受

首先，总结上述信息主要为自我学习。其次，说说感受吧...真心感谢替尼类药物！笔者身边一位亲人曾患有非小细胞肺癌，发现时已是晚期，大约是在2012年，化疗后开始持续使用吉非替尼，连续使用了多年，效果真的不错，虽然让人遗憾的是最终还是产生了耐药性，病情进一步发展，于今年3月去世。但不可否认的是，通过使用吉非替尼，大大延长了其生存时间，让子女可以在有限的时间内，尽可能的尽到“孝道”，客观讲，还是比较欣慰的。不过，抗癌的时间轴，还是需要我们多加努力使其缩短，毕竟人生是有限的，癌症只有早日被攻克或将其彻底变为慢性病，才能尽可能挽留我们这一生最重要且任何事物都无可替代的“情”。

参考：

药渡数据

国家癌症中心：2018年全国最新癌症报告

伊马替尼：重磅炸弹药物之里程碑式的抗癌药物

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