重磅速递 | AMG757或成小细胞肺癌首个靶向药 复发、难治、PD1耐药一举拿下

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC一线标准化疗方案疗效有限，一线化免联合在SCLC上展现很好的疗效，但随着O药、K药在SCLC的适应症相继撤回，免疫治疗可谓喜忧参半。靶向方面，尚无获批的药物。而在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)上，AMG 757展现了很好的疗效和安全性。

这项多中心、I期研究纳入52例SCLC患者，均为接受至少1线铂类化疗后复发/难治性SCLC患者，中位治疗线数为2，98%患者ECOG PS评分为0或1。44%患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，96%的患者在最初诊断时为ES-SCLC，25%有脑转移，48%有肝转移。研究采用剂量递增给药（0.003-30 mg q2w九个剂量组）。主要终点是安全性以及II期推荐剂量等。

结果显示：

疗效方面，已确认的客观缓解率（ORR）为14%，疾病控制率(DCR)为37%。在确认部分缓解 (PR)的7例患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的缓解持续时间（DoR）大于6个月。

进一步分析显示，DLL3高表达ORR更高，达到38%。

该研究的研究者介绍道：虽然研究设置了9个剂量队列，但AMG 757最大耐受剂量仍然没有达到，研究仍然继续进行，以确定II期推荐剂量。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为23%，常见的TRAE细胞因子释放综合征(CRS)，发生率为44%，≥3级CRS发生率为2%。

≥4级AEs发生率为8%，包括肺炎(n=1)和淋巴细胞减少(n=3)；1例患者死于肺炎。CRS与停药或患者死亡无关。

关于SCLC

SCLC的起源细胞是肺神经内分泌细胞（PNEC），这些PNEC在正常生理条件下有潜在的干细胞和损伤修复作用，而这种伤害修复能力的维持依赖于多种信号通路，包括Hedgehog（Hh）途径和Notch通路。Notch信号通路在肿瘤中多处于不受控制的状态，并且影响肿瘤的生长，肿瘤血管和肿瘤免疫。Notch有四个受体表达（Notch 1-4）,5个配体表达（DLL1，DLL3，DLL4和Jagged1,Jagged2）。其中DLL3在SCLC和神经内分泌细胞中的高表达，是SCLC理想的靶点。安进在DLL3靶点的布局上，除了AMG757外，靶向DLL3的CAR-T疗法AMG119也处于一期临床。

关于AMG 757

AMG757是一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，DLL3是Notch的配体，而CD3抗原作为T细胞表面的重要标志，T淋巴细胞活化是免疫应答的基础，也是热点靶点之一。CD3作为肿瘤靶向治疗中双特异性抗体靶点之一，这种类型的双特异性抗体又称T细胞导向的双特异性抗体，CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T 细胞，DLL3靶点结合到肿瘤细胞上，AMG757分别与SCLC和T结合，使得T细胞能精准的结合到肿瘤细胞上，增强免疫反应，促使肿瘤细胞裂解。

安进的blinatumomab双抗是BiTE形式双特异性抗体药物，于2014年12月美国FDA批准上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。BiTE分子量小，容易渗透肿瘤组织，低剂量，但没有Fc片段半衰期短。AMG757采用安进的新一代双抗平台HLE BiTE,与上一代BiTE平台相比，HLE BiTE分子中含有增加半衰期的Fc。

总之，AMG 757在临床上，展现了很好的初步疗效，随着剂量递增研究进一步进行，会确定最佳剂量，期待II期临床的数据。作为最难治疗的小细胞肺癌，也有望迎来首个靶向药物。

参考来源

https://www.onclive.com/view/amg-757-shows-early-efficacy-safety-in-small-cell-lung-cancer

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