【人物与科研】四川大学冯小明院士课题组：“Rh(II)/Sm(III)双节棍”接力催化三组分串联[4+3]环加成
导语
冯小明院士课题组简介
课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。近几十年来，课题组实现了多种重难点反应的重要突破，以简单高效的方法合成了许多具有生物活性的手性分子。
课题组主页：
http://www.scu.edu.cn/chem_asl/
前沿科研成果
“Rh(II)/Sm(III)双节棍”接力催化三组分串联[4+3]环加成不对称合成1,3-二氧杂-4-环庚烯类化合物
α-重氮羰基化合物由于其独特的反应活性在有机合成中得到广泛的应用。尤其是在过渡金属催化下，α-重氮羰基化合物与羰基、亚胺、硫羰基生成叶立德A以及后续叶立德A与亲偶极子的环加成反应，已经作为一种高效合成多取代手性杂环化合物的方法而得到了广泛的报道（Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 3072）。其中，分子内叶立德构建/不对称环加成串联反应，已经通过使用手性双Rh盐催化或非手性Rh(II)/手性Lewis酸接力催化而得以实现（图一a）。另一方面，分子间羰基叶立德构建/环加成串联反应的亲偶极子类型已经扩展至烯烃、炔烃、醛、酮与亚胺，实现了由简单底物快速高效构建复杂分子（图一b）。然而，该类反应的高效不对称报道仍然罕见。其主要难点在于1）反应副产物多：羰基叶立德易于生成环氧化合物或与另一分子醛生成1,3-二氧杂环戊烷（图一c），阻碍了随后的环加成反应；2）反应手性控制困难：前人尝试使用手性双Rh盐催化该反应，但只能得到较差的结果（Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2421）。
图一
（来源：Chem. Sci.）
鉴于前人文献中报导了Lewis酸催化剂对于该类反应有明显的加速作用（J. Org. Chem. 2013, 78, 6182）。冯小明院士团队基于课题组发展的手性双氮氧/金属配合物作为Lewis酸催化剂在环加成等多种反应中表现出的优异效果，设想：以非手性双Rh盐催化醛与重氮生成叶立德，而后手性双氮氧/金属配合物作为Lewis酸催化剂催化后续的叶立德与亲偶极子的立体选择性环加成。反应使用β,γ-不饱和-α-酮酸酯、醛与α-重氮酯做为底物，Rh2Piv4与Sm(OTf)3/L4-PrPr2作为双催化剂，实现了分子间叶立德构建/不对称[4+3]环加成串联反应，高效高对映选择性地得到一系列多取代手性1,3-二氧杂-4-环庚烯类化合物（图一c）。
图二
（来源：Chem. Sci.）
经过对反应条件的细致筛选，作者最终确定了反应最优条件。随后，作者对底物普适性进行考察，发现多种γ-芳基取代的β,γ-不饱和-α-酮酸酯都可以在标准条件下得到较高的产率与对映选择性。芳香醛与脂肪醛都可以很好地适应该反应体系，高收率高对映选择性地得到目标产物。该催化体系同样可以耐受多种α-芳基重氮酯，高效构建手性1,3-二氧杂-4-环庚烯类化合物。α-烷基重氮酯虽然可以给出较高的ee值，但产率较低（图二）。
图三
（来源：Chem. Sci.）
产物在甲基磺酸的作用下可以立体专一性地重排为多取代手性四氢呋喃化合物。该重排反应对于各种电性与位阻的取代基都有良好的耐受性。有趣的是，该产物形式上是羰基叶立德与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的碳碳双键发生[3+2]环加成的产物（图一c-II）。这也弥补了该类[3+2]环加成在不对称催化方面的不足。
图四
（来源：Chem. Sci.）
基于实验现象与产物和催化剂的单晶结构，作者提出了可能的反应历程。首先，重氮与醛在Rh(II)的催化下生成羰基叶立德B，随后叶立德与手性Lewis酸催化剂相互作用。由于Sm(III)具有较高的配位数，β,γ-不饱和-α-酮酸酯也可以1,2-二羰基与Lewis酸金属螯合配位。最后由于催化剂手性口袋内的位阻影响，叶立德与亲偶极子发生立体选择性环加成，以高收率高ee值得到目标产物（图四）。
总结：该工作中，冯小明院士课题组通过Rh(II)/Sm(III)双金属接力催化策略，实现了β,γ-不饱和-α-酮酸酯、醛与α-重氮酯的不对称串联[4+3]环加成反应。该反应使用Rh2Piv4与Sm(OTf)3/L4-PrPr2作为双催化剂体系，成功以高收率（高达97% ）高立体选择性（高达>19:1 dr, 99% ee）合成了一系列1,3-二氧杂-4-环庚烯类化合物。该类手性产物可以高效立体专一性地转化为多取代手性四氢呋喃类化合物，揭示了该反应的潜在应用价值。基于实验事实与单晶数据，该反应的催化历程与立体控制模型也得到了解释。同时，该课题组对双金属接力催化不对称反应的扩展研究仍在进一步进行中。