肠·道 | 肖冰冰：21分钟一览阴道微生态研究前沿
各位专家同道，以及关注微生态的朋友们，大家好！非常荣幸，今天受到热心肠研究院的邀请，来到《肠·道》这个平台。我是一名妇产科医生，来自北京大学第一医院妇产科。今天和大家分享的话题是阴道微生态的研究进展和临床的展望。
我想“微生态”这个词，在今天可能是老百姓，包括我们今天平台上的研究朋友们，都是非常熟悉的了。
以前我们大家研究疾病，都是分为不同的器官去研究，但是随着大家对“微生态”这个词的认识，我们对不同腔道的菌群有了新的认知，对疾病的研究也发生了新的转变。
大家都非常熟悉，人类微生物组项目是从 2009 年在美国开始的，2009 年到 2012 年启动了第一阶段， 2013 年到 2015 年启动了第二阶段。这两个阶段，全球的科学家们对微生态都进行了深入的研究。
我想，肠道微生态一直是大家非常非常关注的，但是作为一名妇产科医生，女性生殖道系统的微生态，一直是我非常热衷于研究的方向。
在以往，大家认为上生殖道是没有细菌的，细菌只是存在于下生殖道。但是，随着菌群的研究如火如荼地进展着，我们的团队也从 2005 年开始，进行女性生殖道微生态的相关研究。到今天，经历了 10 多年，我们对女性阴道微生态的菌群也有了很多的认知，对以前的很多疾病也发生了认知的改变。今天，也想和大家一起来聊一聊。
首先，我们来看一下阴道微生态的研究进展。
其实，女性的阴道微生态主要是从这 4 个方面来进行描述的，它包括解剖结构、微生物的菌群、局部的免疫，以及内分泌的调节。
其实，我们想来研究女性的阴道微生态，最重要的是想知道，健康人群的菌群是怎样的。
我们的团队从 2005 年建立了全国首家的临床微生态实验室。在 2009 年的时候，我记得我的第一个研究项目，就是想看一看，中国人的健康女性阴道菌群是怎样的。我们当时是取自中国人群的队列，对育龄期、产褥期、妊娠期、哺乳期、绝经期的女性都分别进行了研究。
我们看到刚才那个幻灯，给大家展现的是 2011 年 PNAS 上非常著名的一篇文章，它选择了全球 300 多例不同人种的菌群进行研究，向大家揭示了一个健康人群阴道微生态的图谱。
我们看到，在健康女性中，阴道菌群大概可以分为这 5 个大簇，其中三大类都是以乳杆菌为优势菌的，而第 4 大类的菌群是以厌氧菌为优势的菌群。
但是刚才我提到了，其实在不同的人群中，女性受到内分泌的影响，不同年龄段的阴道菌群也是不一样的。
对于青春期的女性而言，阴道菌群并不是以乳杆菌为优势菌的，而是以无乳链球菌或者咽峡炎链球菌等等为正常的菌群。这样就给我们临床医生带来了挑战。当我们看到青春期的小姑娘时，如果她的阴道菌群里不是乳杆菌为优势菌，我们也不能把她认为是有阴道炎的状态。
妊娠期的正常阴道菌群和育龄期是非常类似的，它是以各种产过氧化氢的乳杆菌为主，比如说詹氏、约氏或者卷曲乳杆菌。但她菌群的多样性和丰富度，和育龄期比起来，是有所减少的。
我们再来看看产褥期。阴道菌群受到激素的影响，雌激素的降低使得产褥期女性的阴道菌群和育龄期也不是很像，它更像绝经期的女性。
很多研究也提示，产褥期女性的阴道菌群和不同的分娩方式并没有直接关系。这也就带来了问题。作为临床医生，如果我们看到产褥期女性的菌群不是以乳杆菌为优势菌的时候，如果她没有症状，我们不应该认为她有阴道炎。
再来看看绝经期的女性。随着雌激素的降低，阴道 pH 值的升高，在阴道里面，优势菌也不一定是乳杆菌，她也可以出现以阳性球菌为主要菌的状态。所以如果是绝经期的女性，当她没有症状，仅仅是菌群发生改变的时候，我们不能够认为她患阴道炎。
刚才简单地跟大家介绍了一下，不同时期的女性阴道正常的状态是什么样子。大家会发现，随着菌群的深入研究，我们健康女性阴道的优势菌的状态，其实是需要进行个体化分析的。作为临床医生，如果不了解微生态的相关概念，我们在临床上看病，可能是无法有的放矢的。
目前全球对阴道微生态研究的热点主要集中在这几个方面。很多人都会发现，阴道微生态菌群的不同可能和早产、HPV 感染，以及不同的肿瘤，甚至生殖内分泌，都有非常密切的关系。
早产一直是妇产科的一个很重要的难题，很多时候，我们无法判断这个女性是不是会有早产的发生，而且有一些女性，不断地出现流产和早产。
对于早产的研究，这么几十年来，其实都没有找到很好的突破口，但是大家来看看，当我们关注阴道微生态的时候，我们会发现，其实阴道菌群和早产有非常密切的关系。
这个是发表在 2019 年的一篇文章，国外的学者选择了 1572 名孕妇，对她们的阴道菌群进行了多组学数据的研究，真的发现了阴道菌群和早产是有相关性的，足月产的女性和早产的女性相比，她们的阴道菌群是有差异的。
其实，这对于我们未来提供了很好的预测信息，我们希望将来能够通过对阴道菌群的不同进行分析，找到能够很好预测的早产靶标，这对临床的诊治，会带来很好的突破。
同样，阴道微生态和不孕不育也是有关系的。现在，不孕不育也是我们老百姓很关注的话题。对于不孕不育，它的病因也是非常非常多的，但是对于很大一群不孕不育的患者，我们是找不到原因的。
随着阴道微生态研究的深入，大家也试图从阴道菌群和不孕症之间找到一定的关系。可喜的是，国内外的很多学者和团队都进行了研究，大家发现，子宫内膜的菌群与体外受精移植的成功和失败是有一定关系的。
同样，子宫内膜以往大家认为没有细菌存在的地方，但通过测序，我们也发现了宫腔内有菌群多样性的存在，同时，它也和盆腔炎和输卵管的粘连、和宫颈的炎症以及不孕不育，有一定的相关性。
我们再来看看妇科肿瘤。
谈到肿瘤，大家都是“谈瘤色变”。但是非常遗憾，对于妇科，我们最常见的三大肿瘤——宫颈的肿瘤、子宫内膜的肿瘤和卵巢的肿瘤，目前还是有很多需要去研究和探索的地方。
尤其是卵巢癌，它的症状发生会比较晚。当出现消瘦、有腹水、体重减轻的时候，往往卵巢癌已经是三四期，是晚期的状态了。所以，大家非常希望，在早期能有一些靶标，让我们发现卵巢的肿瘤。
随着阴道微生态的研究，我们发现了卵巢和输卵管拥有特殊的一些菌群。上皮性卵巢癌的患者和健康女性，她们的菌群构成是有差异的。所以给大家带来了希望，我们将来是不是能通过阴道的菌群，对于卵巢癌肿瘤的病人，有早期的发现。
同样，子宫内膜的肿瘤也是绝经后女性非常常见的肿瘤，甚至它的发病年龄也越来越年轻了。对于这些子宫内膜的肿瘤，有没有很好的早期发现办法？通过菌群研究，大家发现了，子宫内膜肿瘤的病人的阴道阿托波氏菌或者卟啉单胞菌参与了恶性肿瘤的发生。我们希望将来能够有更好的研究，对于子宫内膜的肿瘤，能有更好的发现。
我们再来看看 HPV 感染，这个词对于大家来说，都不陌生了，因为 HPV 现在的筛查，包括 HPV 的疫苗以及 HPV 的治疗，成为了老百姓非常关注的问题。
我们大家现在都知道，关于宫颈病变分三步走。第一步，我们是要去进行 HPV 疫苗的注射，第二步是要去做定期的宫颈癌早期筛查，第三步就是对于发现的早期宫颈病变进行规范的治疗。
但是，是不是仅仅有这三部曲，我们就可以把宫颈癌避免了呢？随着阴道微生态的研究，大家会发现，其实在阴道里，这些不同的细菌对 HPV 的感染也发挥了非常重要的作用。
当这个病人有 HPV 感染的时候，如果她的阴道菌群是以卷曲乳杆菌——也就是我们非常希望的、好的细菌存在的时候，这些病人 HPV 感染的转阴率是会升高的。
而如果我们虽然打了 HPV 疫苗，或者我们去做了宫颈癌的筛查，但是我们不去关注这些人群的阴道微生态的状态，让她总是有加德纳菌等等这些不好的细菌存在的时候，你可能也无法逆转 HPV 的感染。这些病人虽然在打疫苗，虽然在做 HPV 的筛查，她还是有可能发展为宫颈病变的。
所以，我们其实提出了对于 HPV 感染的新视角。也就是说，当我们想预防和清除 HPV 的时候，我们更重要的是要去关注阴道微生态的正常环境，我们应该了解阴道微生态正常是什么样子的，同时有效地去监测它，有效地去治疗它，只有这样才能够真正地做到预防宫颈癌。
刚才讲了很多基础方面的研究，大家可能会问，作为临床大夫，你知道了这些阴道微生态的研究，对临床又有哪些帮助呢？
我们一起来看看，其实阴道的感染在妇产科是非常常见的一类疾病，我们作为妇产科医生，来门诊就诊的 50%以上的患者，都是来看炎症的。
但是大家来看看，我们在以前非常经典的阴道炎，是这三大类：第一个 TV 代表的是滴虫性阴道炎，第二个 BV 代表的是细菌性阴道病，第三个 VVC 代表的是真菌感染。
从以往显微镜下湿片检测的结果来看，有时候病人有症状，但是我们并没有找到典型的微生物是什么。所以，这些有症状的病人到底是不是感染？我们是不是要对她进行治疗？其实以前一直是一个疑问。
随着对阴道微生态基础科研的进展，我们现在对阴道的感染有了更深的认知。除了我刚才提到的滴虫性阴道炎、细菌性阴道病和真菌性的阴道炎，还有 AV 代表的需氧菌阴道炎和 CV 代表的细胞溶解性阴道病。这些都是基于我们对阴道微生态的研究，才对这些疾病有了新的认识。
刚才我提到，北大医院妇产科其实是生殖道感染研究的源头。在 2005 年的时候，我们在北大医院妇产科成立了国内首家临床微生态实验室，也是在这里，我们通过一些基础的研究，开发创建了阴道微生态评价体系。
这个评价体系包括哪些内容呢？
当病人因为有阴道不适的症状，比如说外阴的瘙痒、白带的增多，或者白带有异味，她们来就诊的时候，我们摒弃了以往仅仅通过显微镜湿片，去看一下是不是白细胞增多，是不是有滴虫，仅仅通过试剂盒去检测是不是 BV Blue 阳性诊断细菌性阴道病。
我们建立的这个评价体系其实包括了以下这些方面。
包括菌群的密集度，也就是说，我们涂片子看一看这个阴道里究竟有什么样的细菌，它的数量是怎样的；我们也看一下菌群的多样性，也就是说，阴道里面到底有多少种细菌；它的优势菌是不是我们想要的这种革兰氏阳性的大杆菌、乳酸菌。
同时，通过一系列微生物的评分，比如 Donders 评分诊断 AV，Nugent 评分诊断 BV，同时配合一些酶学的检测，我们对这类有症状的病人的阴道微生态环境进行了一个全面的评价。
这个是从 2005 年开始，在北京大学第一医院，我们应用的阴道分泌物的检查报告单。从这张报告单上，大家会看到，我们对阴道的微生态环境，通过革兰氏染色有了简单的描述，这个和以往的阴道炎的诊断相比，就有很大的突破性的进步。
从 2005 年开始，我们在全国去推广这样的阴道微生态评价，我们希望所有的基层的医生，都能够认识阴道微生态，能够全面地去评价阴道微生态。对于这些有症状的病人，能够告诉她们，她们是真的有阴道炎，还是仅仅只是表象。
因为有了涂片，很多病人现在自己也知道，原来我的阴道里面的细菌是怎样的。这张幻灯片上给大家展示的，就是不同的阴道炎症的涂片。我们会看到，这样的阴道炎的诊断就会比原来显得精确很多。
所以从 2009 年，我们开始在全国基层进行上千例的巡讲。我们让更多的临床医生知道了阴道微生态的理念，同时用阴道微生态的理念和阴道微生态的评价，对病人去进行诊治，从以前单纯的抗菌治疗，到现在大家知道了要抗菌、要修复、要恢复阴道的微生态，生殖道感染的诊治其实发生了颠覆性的改变。
我们也希望通过这么多年的努力，能让更多的老百姓和更多的临床医生都认识到阴道微生态。
经过十几年的沉淀，阴道微生态评价的临床应用专家共识，在 2019 年的时候，我们在妇产科的权威杂志上发表了，也受到了很多临床医生的赞许。大家希望我们通过不同的研究，对阴道微生态的诊断能够更加精准，为老百姓解决更多的问题。
但是，其实通过我前面的讲述，大家会发现，和肠道的研究相比起来，阴道微生态的研究做得还是比较浅显的。全球有很多科学家都开始关注阴道微生态的研究，我们的团队也在不断地进行着科研。当然，通过今天《肠·道》这个平台，我们也希望有更多的科学家、更多的研究学者和我们一起来关注阴道微生态。
阴道微生态可做的东西实在是太多了。比如说基础研究，因为有了对阴道微生态的新认识，我们对很多生殖道感染疾病的病因学都需要有新的探究。
目前，对于正常女性的阴道菌群、细菌性阴道病患者的阴道菌群，我的团队正在做一些队列研究。
我们通过前期的研究发现了，细菌性阴道病并不像我们现在想象的这么简单，其实它和 HPV 感染是一样的，它也有不同的亚型。不同的亚型会给病人带来不同的预后，今后我们的临床诊治也可能会发生一些改变。
当然，目前生殖道感染的最大的问题就是，很多病人反复地发作，反复地用药也没有效果，所以细菌生物膜的存在，可能在病因学上也发挥了重要的作用。我们团队在这方面也做了一些研究，将来希望有机会，再来和大家一起分享。
我们的研究成果，第二个方面，就是我刚才在前面也提到过的，关于阴道微生态的诊断问题。
以前大家是用显微镜湿片，看看有没有白细胞。从 2005 年起，我们创建了阴道微生态评价体系，对生殖道感染的诊治，已经带来了颠覆性的改变。
但是，现在随着菌群测序如火如荼地开展着，大家对于菌群的认识，有了更深的认知。分子诊断将来是否能够应用于临床，能够给临床的疾病带来更新的变革，其实也是有待我们更深入研究的。
就像大家在这张幻灯片上看到的，左边这两张的阴道菌群，其实都较正常，但是在形态上是有很大差异的。这些病人会有怎样不同的预后，其实也需要研究。而最右边的两张图是需氧菌性阴道炎的图。对于这样的需氧菌性阴道炎，它的菌群构成又是怎样的呢？其实也需要很多的研究。
作为临床医生，我们认识到了阴道微生态，对于阴道微生态，我们希望有更精确的诊断。
最后带来的问题就是对于这些病人，我们怎样去把她们的菌群，恢复成正常的阴道微生态。非常遗憾，目前在肠道里面可能有很多微生态调节剂可以应用，但是对于我们妇产科医生而言，我们能用的武器太少了。
这张幻灯片上，给大家罗列了一些益生菌，但是很多其实是国外的益生菌种，在国内，我们可能能用的益生菌只有一种，就是德氏乳杆菌。
对于益生元，我们曾经也参与了一些新药的一期、二期、三期的临床实验，但是到现在，也没有应用于临床。所以，我们希望更多的关注微生态的同道们，我们大家一起来做微生态调节剂的研究。
在国外去参加一些科研大会的时候，他们会有很多的益生菌的产品，供临床医生来使用。比如说，含有益生菌的卫生棉条，还有口服的益生菌，用于治疗难治性的阴道炎。其实我们也希望在不久的将来，中国也有更多的这种益生菌的制剂，让我们一起来使用。
阴道微生态要走的路还很长。通过这 10 多年我们团队的一些研究，以及我们在妇产科生殖道感染的领军人——廖秦平教授的带领下，我们对阴道微生态已经有了与以往相比长足的进步。
但是今后，我们还会在基础研究方面做更深入的研究，对于临床的诊治更规范化，同时我们也希望能有人工智能的科研产出，使得对于生殖道感染的研究，做得更加精准。
非常感谢今天在线的各位同道们，对阴道微生态的聆听。我们也希望有更多的关注生殖道感染、关注微生态的朋友们，一起来参与到阴道微生态的研究中。
谢谢大家！