《细胞》重磅：自动激活燃脂的开关找到了！
哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines团队挖到宝了！
今天，Gerhart-Hines和他的同事们在顶级期刊《细胞》发表了一项重要研究成果[1]。
他们发现，G蛋白偶联受体GPR3是棕色脂肪细胞燃脂的独立开关。与以往发现的开关不同的是，GPR3虽然是个受体，但它的激活不依赖于配体，而是以脂肪细胞脂肪分解为信号，一旦出现脂肪分解现象，GPR3就大量表达，促进棕色脂肪细胞燃脂控糖。
研究人员注意到，让模式小鼠的脂肪组织高表达GPR3之后，小鼠能狂吃高脂食物而不胖，不得代谢疾病。对于那些已经身患代谢疾病的小鼠而言，让脂肪组织高表达GPR3能消除此类疾病。
更有意思的是，如果在白色脂肪细胞中大量表达GPR3，还会促进白色脂肪细胞褐化，也掌握棕色脂肪细胞的燃脂技能。
论文首页截图
2009年4月，3篇发表在《新英格兰医学期刊》（NEJM）上的临床研究论文[2-4]，颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。这三个研究团队首次证实，成人体内也有负责燃脂产热的棕色脂肪。
从此之后，棕色脂肪就成了治疗人类代谢性疾病的诱人目标。
现在我们已经知道，在寒冷的刺激下，人体产生的β-肾上腺素能激动剂，会与棕色脂肪细胞表面的G蛋白偶联受体β-肾上腺素能受体结合[5]，激活棕色脂肪细胞的燃脂产热能力。因此，棕色脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体是一个有潜力的靶点[6]。
β-肾上腺素能受体等G蛋白偶联受体（注意：动画中的GPCR是七重跨膜）的信号传递方式
不过，激活β-肾上腺素能受体虽然可以增加棕色脂肪细胞的燃脂能力，但也会导致如心率和血压失常等严重的副作用。
因此，需要继续在棕色脂肪细胞上寻找新的靶点。
Gerhart-Hines和他的同事注意到，之前关于棕色脂肪细胞燃脂的研究，基本都集中在典型的G蛋白偶联受体信号通路上。简单地说就是：动物遭遇冷刺激之后，产生G蛋白偶联受体的配体，这些配体与棕色脂肪细胞表面的G蛋白偶联受体（例如β-肾上腺素能受体）结合，进一步激活细胞内的信号通路，开启棕色脂肪细胞的燃脂模式。
但是，鲜有人研究冷刺激对G蛋白偶联受体的影响。会不会存在一些G蛋白偶联受体一受到冷刺激就高表达，并激活棕色脂肪细胞呢？
要解开这个谜团，研究人员得从源头下手。
Gerhart-Hines团队首先把小鼠丢在寒冷的环境下，然后分析受体的表达情况，尤其是与G蛋白偶联受体下游燃脂信号偶联的受体。
在44个候选受体中，Gpr3鹤立鸡群，它的表达水平受冷刺激的影响最大，大到一眼就能看出来。不信你看下图。
甚至连皮下白色脂肪组织都是Gpr3的变化最大
实际上，这个Gpr3基因早在1995年就被发现了[7]。在26年前科学家对GPR3虽然知之甚少，但是已经知道它作为一个受体，是不需要配体激活的[7]。啥意思呢，就是说，只要GPR3这个G蛋白偶联受体整合到细胞膜里了，它就会自动释放信号，激活下游信号通路。
这一点与棕色脂肪细胞表面的β-肾上腺素能受体等其他G蛋白偶联受体是完全不同的。
其他的G蛋白偶联受体与激动剂结合传递燃脂信号，而GPR3的合成就意味着燃脂信号出现了。
那Gpr3的表达究竟是如何被调控的呢？
是溶脂。
寒冷刺激会通过多种途径诱导棕色脂肪细胞中脂肪的分解，正是脂肪分解的信号直接促进了Gpr3的表达。但具体的分子机制仍未可知。
溶脂信号促进Gpr3表达
随后，Gerhart-Hines和他的同事借助于病毒载体，在小鼠的棕色和米色脂肪细胞中过表达Gpr3（小鼠模型被称为C-3BO）。基于这个小实验，他们发现GPR3调控的棕色脂肪细胞燃脂是独立于交感神经信号通路的，对β-肾上腺素能受体通路有抑制作用。
研究人员观察过表达Gpr3的C-3BO小鼠模型发现，虽然食物摄入量、运动量和全身能量消耗水平与普通小鼠没啥区别，但C-3BO小鼠的体重显著低于对照组小鼠。
如果改吃高脂食物（HFD），与对照组小鼠相比，C-3BO小鼠的能量消耗会增大，但两组小鼠食物的摄入量没有差异。也就是说，C-3BO小鼠虽然能量消耗得快，但这没有增加它的食欲。
分析背后原因，研究人员发现，原来是高脂饮食增强了GPR3介导的燃脂效果。
既然如此，那过表达Gpr3能预防甚至是治疗代谢疾病吗？
据Gerhart-Hines和他的同事观察，无论是吃什么食物，过表达Gpr3的C-3BO小鼠都非常苗条，而且肝脏的脂肪沉积很少；而野生型小鼠在吃高脂饮食之后，会明显变胖。
此外，C-3BO小鼠也比对照组小鼠更耐葡萄糖。因此，总的来看，Gpr3在棕色和米色脂肪细胞中的过表达，可以完全保护小鼠免受代谢性疾病的伤害。
GPR3释放信号，促进脂肪和糖的消耗
再来看看GPR3逆转代谢疾病的效果如何。
为了研究这个问题，研究人员构建了Gpr3诱导表达模式小鼠I-3BO。也就是说，研究人员通过化学物质处理，可以在任意时间让I-3BO小鼠过表达GPR3。
在诱导Gpr3表达之前，研究人员首先让I-3BO小鼠和对照小鼠吃高脂食物，吃成胖老鼠，患上代谢疾病，然后用特定的化合物诱导Gpr3表达。
Gpr3表达一周后，I-3BO小鼠的体重和皮下白色脂肪质量明显降低，而且与对照组相比，甘油三酯（TG）衍生的脂肪酸，以及葡萄糖在棕色脂肪组织中的摄取量升高。棕色脂肪组织的这些功能的增加，极大地改善了小鼠整个身体的血糖控制。
不难看出，GPR3具有治疗代谢性疾病的潜力。
GPR3各方面均表现优异
为了进一步证实GPR3的这种潜力，Gerhart-Hines团队设计了表达Gpr3的基因疗法，尝试治疗非转基因小鼠代谢疾病的效果。
结果显示，只需一次棕色脂肪组织注射，就能激活棕色脂肪组织持续的燃脂能力。
GPR3的这种潜力在人体内存在吗？
为了回答这个问题，Gerhart-Hines团队在丹麦的一个数据库中，找到了一个罕见的GPR3编码变异（A27G）群体。分析发现，A27G变体与全身胰岛素敏感性降低和GPR3下游信号的显著衰减有关。
此外，他们还发现，在葡萄糖耐受的个体中，较高的棕色脂肪组织GPR3水平与较低的BMI明显相关，但在葡萄糖控制受损的个体中则没有这种相关性。
以上结果说明，人类棕色脂肪组织中的GPR3与系统的代谢健康有关。
分子机制示意图
在研究的最后，Gerhart-Hines和他的同事还在人类的脂肪细胞中检验了GPR3的功能，结果与小鼠研究保持一致。最有趣的是，提高人类皮下白色脂肪细胞Gpr3的表达水平，足以引起白色脂肪细胞的功能性褐变，使其具备燃脂产热的能力。
对于这一研究成果，Gerhart-Hines认为[8]，“由于肥胖正在全球蔓延，亟需找到能有效控制体重的方法。近年来，安全利用棕色脂肪的能量燃烧能力成为一个研究热点。我们非常高兴能找到像GPR3这样独特的、对代谢性疾病具有治疗潜力的候选靶点。”
奇点糕认为，Gerhart-Hines团队发现的这个靶点确实迷人，有让人狂吃不胖、不患代谢疾病的潜力。然而，从基础研究走向临床仍有很多路要走，尤其是涉及到基因治疗。
期待其他更安全的干预方法诞生。
参考文献：
[1].https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.037
[2]. Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.
[3]. Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.
[4]. Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.
[5].Collins S. β-Adrenoceptor Signaling Networks in Adipocytes for Recruiting Stored Fat and Energy Expenditure. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;2:102. Published 2012 Jan 3. doi:10.3389/fendo.2011.00102
[6].Bachman ES, Dhillon H, Zhang CY, et al. betaAR signaling required for diet-induced thermogenesis and obesity resistance. Science. 2002;297(5582):843-845. doi:10.1126/science.1073160
[7].Eggerickx D, Denef JF, Labbe O, et al. Molecular cloning of an orphan G-protein-coupled receptor that constitutively activates adenylate cyclase. Biochem J. 1995;309 ( Pt 3)(Pt 3):837-843. doi:10.1042/bj3090837
[8].https://cbmr.ku.dk/news/2020/scientists-turn-up-calorie-burning-in-brown-fat-with-a-unique-on-switch/
本文作者丨BioTalker