为什么越老越糊涂？《Science》新技术Repair-seq提示神经元损伤修复的关键

神经元缺乏复制DNA的能力，因此它们不断地修复基因组的损伤。现在，Salk科学家的一项新研究发现，这些修复不是随机的，而是集中在保护某些基因“热点”，这些热点似乎在神经身份和功能中起着关键作用。

该研究结果发表于2021年4月2日的“Science”杂志，对衰老和神经退行性疾病的遗传结构提供了新的见解，并可能指出痴呆症、阿尔茨海默氏症，帕金森病和其他与衰老相关的疾病的潜在新疗法的发展。

该论文的共同作者兼Salk所长Rusty Gage教授说：“这项研究首次表明，神经元在修复过程中优先考虑的基因组部分。我们对这些发现可能改变我们对许多与衰老有关的神经系统疾病的看法并潜在地探索DNA修复作为一种治疗方法的潜力感到兴奋。”

与其他细胞不同，神经元通常不会随着时间的推移而自我替换，使其成为人体中最长的活细胞之一。它们的寿命使得它们随着年龄的增长而修复DNA中的病变变得更加重要，以便在人类寿命的几十年中保持其功能。随着年龄的增长，神经元进行这些基因修复的能力下降，这可以解释为什么人们会患上与衰老相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。

为了研究神经元如何维持基因组健康，研究作者开发了一种他们称之为Repair-seq的新技术。该团队从干细胞中产生神经元，并为它们提供合成的核苷分子，作为DNA的构建模块。这些人工核苷可以通过DNA测序发现并成像，显示神经元使用它们修复被正常细胞过程破坏的DNA的位置。虽然科学家们希望看到一些优先事项，但他们对神经元如何集中精力保护基因组的某些部分感到惊讶。

“我们看到的是非常集中，定义明确的修复区域；远远高于背景水平，”共同第一作者和共同通讯作者Dylan Reid说。“位于这些'热点’上的蛋白质与神经退行性疾病有关，并且这些部位也与衰老有关。”

作者发现大约65000个热点覆盖了大约2%的神经元基因组。然后，他们使用蛋白质组学方法检测在这些热点翻译的蛋白质，涉及许多剪接相关蛋白质。（这些参与了其他蛋白质的最终生产）。当用DNA损伤剂处理细胞时，这些位点中的许多位点似乎相当稳定，并且发现最稳定的DNA修复热点与位点强烈相关。化学标签附着（“甲基化”）最能预测神经元年龄。

先前的研究集中在鉴定遭受遗传损伤的DNA部分，但这是研究人员首次寻找基因组被严重修复的位置。

Reid说：“我们从寻找损坏转向寻找维修，这就是为什么我们能够找到这些热点的原因。这真的是一种新的生物学，最终可能会改变我们对神经系统中神经元的理解方式，而且我们越了解，我们就越能寻求开发针对与衰老有关的疾病的疗法。”

Repair-seq将是一个继续探索研究基因组完整性，特别是在衰老和疾病方面的强大工具。