儿童组织细胞坏死性淋巴结炎的诊断、鉴别诊断及其治疗

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本文作者：河北沧州市中心医院儿内四科 张西凯

一.概述

组织细胞坏死性淋巴结炎(HNL)又称亚急性坏死性淋巴结炎（SubacuteNecrotizing Lymphadenitis，SNL）及Kikuchi-Fujimoto病（菊池病）。由日本人Kikuchi和Fujimoto于1972年首先报道，国内最早报道于1984年，是一种淋巴结反应性增生病变，临床表现多样，缺乏特异性且发病率较低，常易误诊为恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤等，属于一种温和的自限性疾病。但少数病例可以反复发作，多器官系统受累，甚至导致死亡。

本病在儿科范围内发病性别无明显特异性，发病年龄平均10~11岁，全年四季均有发病。

二、发病机制

HNL的确切发病机制尚不明确。有研究表明多种病原体（尤其是病毒）感染、自身免疫功能紊乱、种群特异性等均与HNL发病有关，其中由具有细胞毒性的CD8阳性T淋巴细胞介导的凋亡性细胞死亡，是细胞破坏的主要机制，而组织细胞可能增强了这一过程。

另有研究表明，和年龄易感性以及组织学特征，与系统性红斑狼疮（SLE）相似，HNL并可发展为SLE，因此有学者认为HNL可能是SLE早期表现之一或者就是SLE的一种特殊表现。一项超微结构研究显示，亚急性坏死性淋巴结炎是一种病毒感染的转化型淋巴细胞所致的自限性、SLE样自身免疫性疾病。

上图示淋巴结结构破坏，可见散在的片状坏死灶（箭头所示，图片来源于BCH儿童感染）

三、临床表现

本病多为急性或亚急性起病，临床表现及体征缺乏特异性，以淋巴结肿大、发热及粒细胞减少最为常见。

①多为年长儿童，性别及发病季节特异性不明显。

②多种热型，可突发高热或持续低热，40％的病例发热在38℃以上，常伴有上呼吸道感染的症状，一般持续约4～6周。亦有无热病例报道。

③多数以颈部淋巴结肿大为首发症状，为一侧或双侧肿大伴有自痛及触痛，也可累及耳前、腋下、腹股沟及肠系膜淋巴结，少数可出现全身淋巴结肿大，肿大的淋巴结相互之间不融合，质硬，光滑，可以活动。淋巴结肿痛多随发热程度而消长。

④可伴有肝脾肿大，多为轻度。

⑤可见多形性皮疹，多为一过性，以充血性斑丘疹为主，以躯干、四肢、面颊部多见，皮肤呈轻度水肿，有瘙痒、无脱屑、无渗出、无色素沉着。

⑥除此之外，多汗、乏力、关节痛等亦能见到。在少数病例中，临床表现复杂多样，出现多器官系统受累，酷似风湿性疾病。

⑦抗生素治疗及抗结核治疗无效，糖皮质激素治疗有效。

⑧病程多在l～2个月内自愈，极少可达1年。部分病例可复发，甚至多次复发。

⑨某些重症的HNL患儿甚至可引起类似于重型传染性单核细胞增多症所致的嗜血细胞综合征。

⑩部分HNL患儿在发病1个月~5年后发展为SLE。

儿科常见疾病诊疗常规（第九辑-2021版）》收录了2020年由《中华儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、中华医学会等权威杂志或部门、协会公开发布的与儿科疾病相关的诊疗指南、专家共识等以及部分2020年前发表的比较重要而又未收录在本系列丛书前八辑中的诊治指南近百篇，彩色硬皮封面，胶装，A4双面印刷精美，全书近600页！现已经正式成书，接受订购！具体目录可参考本公众号今日发送相关消息或关注本公众号后回复9查看。此外，为了更便于广大儿科医务工作者的临床工作，本公众号特别编撰整理了《儿科常见疾病诊疗常规.急救与危重症分册（2020版）》，具体介绍及目录参考本公众号今日推送文章。

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四、实验室检查

①多有外周血白细胞下降，白细胞总数多低于4．0X10^9／L，淋巴细胞比例上升，可见异型淋巴细胞，外周血血红蛋白降低。

②血清ALT、AST及CK—MB升高；ESR轻至中度升高，CRP轻度升高。

③免疫球蛋白改变，CD4／CD8比值降低。

④成人HNL血病毒抗体检出阳性率较高，儿童血清病毒抗体阳性率低。

⑤细菌学检查阴性，EB病毒、巨细胞病毒和HIV等其他感染因子的血清学检查可能会出现阳性结果。

⑥血抗核抗体（ANA）、类风湿因子和红斑狼疮细胞检测通常呈阴性。

⑦骨髓穿刺多呈感染性骨髓像，骨髓培养阴性。

⑧淋巴结组织病理学检查有其特点：病变主要位于淋巴结的副皮质区，有时侵犯皮质；含有多量核碎片的凝固性坏死灶是本病病变特征，核碎片被认为是细胞凋亡核浓缩所致，此种凋亡细胞的胞浆呈嗜酸性变，但须注意本病的病理改变是一个动态过程，在发病初期可以没有明显的坏死；组织细胞是病灶内最主要的细胞类型，可呈多形性，有浆细胞样、新月形、泡沫型和印戒型组织细胞，常混有免疫母细胞；缺乏或少见中性粒细胞；淋巴结被膜完整；小灶性或簇状CD胡阳性细胞是HNL的重要免疫组化特点，免疫组化提示T、B细胞混合性增生。

五、诊断

如遇有原因不明的发热，淋巴结肿大，查血象发现粒细胞减少，则应考虑到本病的可能。但最后的确诊需依靠肿大淋巴结或其他受累组织的病理活检。显微镜检查通常显示副皮质区病灶且常伴有坏死和组织细胞浸润。因HNL的临床表现及实验室检查均无特异性，易误诊为感染、淋巴结炎、传染性单核细胞增多症、淋巴结结核、淋巴瘤等，所以即使该病具有自限性，但为了排除更严重且急于治疗的疾病，仍应必要时积极完善活检助诊。

六、鉴别诊断

本病临床表现多样，缺乏特异性且发病率较低，极易误诊为恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤、伤寒、传染性单核细胞增多症等，女性患者易与SLE等结缔组织病混淆，应注意鉴别。

6.1恶性组织细胞病

恶性组织细胞病为一凶险的血液系统恶性肿瘤。临床上常表现为长期高热伴进行性全身衰竭，淋巴结、肝、脾进行性肿大，还可有黄疸、出血、皮肤损害和浆膜腔积液等，实验室检查常发现全血细胞进行性减少，血涂片可发现异常的组织细胞或不典型的单核细胞；骨髓涂片有数量不等、形态不正常的组织细胞及多核巨组织细胞。而HNL为一良性自限性疾病，全身衰竭及出血较少见，血象异常一般仅限于白细胞、粒细胞减少而无红系及血小板的异常。恶性组织细胞病与本病的病理特征亦不一样。恶性组织细胞病为组织细胞恶性克隆性增生，而HNL为反应性增生。恶性组织细胞病受累组织免疫组化检查CD68 和lysozyme( )，组织细胞呈散在或簇状分布，与HNL呈大片状分布在坏死区不同。

6.2非霍奇金淋巴瘤(NHL)

临床常以无痛性淋巴结肿大为主，淋巴结质地比较韧，饱满，晚期可融合。结外浸润在NHL多见。骨髓受累时可发生血细胞减少。病程呈进行性，一般无自限性。HNL的淋巴结大多伴有轻度疼痛及压痛，肿大的程度较NHL为轻，质地比较软，病程呈自限性。病理组织活检在两者鉴别中起很大作用。NHL淋巴结正常结构被破坏，多数淋巴滤泡和淋巴窦消失，恶性增生的淋巴细胞形态呈异型性，多为单克隆性(T细胞或B细胞)，淋巴包膜及周围组织亦被侵犯。免疫组化显示恶性细胞表现为T细胞或B细胞标记的阳性细胞一种占绝对优势而另一种仅少数散在分布，这与HNL T、B细胞呈混合性增生有无片状坏死也是区别NHL与HNL的一个重要病理学特征。

6.3  SLE

女性患者多见，当出现发热、皮疹、白细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大等极易误诊为SLE。但SLE尚有一些其他典型特征如光过敏、面颊蝶形、盘状红斑及关节炎等，在本病一般不会出现。SLE患者还有一些特异性化验的异常，如抗dsDNA、抗Sm抗体、狼疮细胞( )等。

淋巴结病理活检显示SLE患者淋巴结活检病灶内无浆细胞样单核细胞和组织细胞，坏死灶以外可见大量炎性细胞和炎性血管炎表现。而本病一般无中性粒细胞浸润，但有大量的组织细胞增生并吞噬碎片。需值得注意的是本病若伴有抗核抗体阳性需警惕为SLE的早期表现，且HNL有时可与系统性红斑狼疮、成人Still病、混合性结缔组织病伴发。

6.4淋巴结结核

淋巴结结核患者可出现发热、淋巴结肿大、白细胞减少等非特异性表现，与本病有相似之处。但结核患者OT试验或PPD试验常呈阳性反应，淋巴结组织切片上有典型的结核结节，干酪样坏死完全、彻底，呈红染颗粒状，有上皮样细胞和郎罕细胞，免疫组化提示组织细胞呈散在性分布与本病大片状分布不同。在机体反应低下时，结核干酪灶周围往往缺乏结核性肉芽肿或仅有上皮样细胞围绕时须与本病仔细鉴别，本病坏死灶周围增生的小核裂样T细胞背景，灶内多残留有核碎片具有参考价值。

6.5传染性单核细胞增多症

传染性单核细胞增多症患者淋巴结活检主要为散在B免疫母细胞增生，极少坏死，血清嗜异性凝集试验阳性，病程约1～2周可痊愈。

6.6其他感染性疾病

如伤寒，根据血培养，肥达试验不难区别；急性非特异性淋巴结炎多有邻近局部组织器官的感染迹象，如来自口腔、牙齿及扁桃体的急性化脓性炎症引起急性颈部淋巴结炎，光镜下见淋巴结被膜水肿，小血管扩张充血，并有渗出性出血，淋巴窦内大量中性粒细胞浸润及纤维素渗出，窦组织细胞增生，抗生素治疗有效。

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七.误诊及误诊原因

我国学者报道该病误诊率可达30％～80％。分析误诊原因如下：

①对本病缺乏认识：HNL临床少见，医师认识不足，警惕性不高，对发热并淋巴结肿大者，一般不会首先考虑本病；病理医生对HNL的病理特点亦缺乏足够认识。

②收集临床资料不全面、诊断思维局限、查体不仔细：医师未对病情进行整体分析，仅依靠个别症状、体征及辅助检查作出诊断。

③临床表现复杂，缺乏特异性，部分病例淋巴结大出现时间迟于发热，故病初早期诊断存在一定难度；受累脏器多，临床表现多样，易误诊。

④淋巴结活检为有创性检查，家属不易配合是造成误诊的一个原因。

⑤不重视淋巴结活检和免疫组化检查：淋巴结活检是本病确诊的主要依据，同时辅以免疫组化染色，明确细胞属性，可对其病理改变有较完整的认识。

⑥组织学形态复杂：本病的病理改变是一个动态过程，在发病初期可以没有明显的坏死。或只注意到坏死中央组织细胞坏死灶，而不注意坏死周边细胞核碎片和细胞增生；或是病变早期仅在淋巴结副皮质区出现灶性或散在组织细胞坏死区，尚未形成明显坏死灶时，容易误诊为结核、淋巴瘤等。

⑦淋巴结穿刺活检的局限性：穿刺取材局限，不能反映整个淋巴结的病理改变；不同部位淋巴结病理改变不一。当病理形态不典型时，多部位活检可看到不同时期淋巴结的病理变化，可避免取材不全面导致的误诊。如在增生组织细胞灶内或残存淋巴组织内可见散在单个免疫母细胞及有一定异型性组织细胞且核分裂较多时易误诊为恶性，但这些细胞单个存在，是诊断良性的重要指标。再如出现淋巴细胞增生明显但坏死不甚明显，且淋巴细胞体积大，核分裂像多时，极易误诊为大细胞性淋巴瘤，此时需要多做切面观察寻找散在的凋亡细胞以及较多的吞噬性组织细胞加以鉴别。

八、治疗

本病为一自限性疾病，自然病程数周至数月(平均为3个月)，尚无确切的有效治疗，抗生素治疗无效。对有严重或持续症状的患者可予糖皮质激素治疗或高剂量糖皮质激素联合静脉用免疫球蛋白治疗，结果获益明显。可口服糖皮质激素或高剂量糖皮质激素联合静脉用免疫球蛋白治疗。一般强的松Img／(kg·d)口服，热退后逐渐减量直至淋巴结肿大及疼痛消失，疗程2—3周，过早停药可能会引发病情反复或转化为其他更严重的疾病。HNL的患儿对强的松治疗敏感，用药后24—72小时退热。淋巴结肿痛约热退后2周消退，白细胞计数多于治疗后l~2周内逐渐恢复正常。

九.预后及随访

大部分为自限性过程，但有复发的报道。复发病例较初发病例的症状持续时间更长，ANA检测结果为阳性的患者，复发的风险较高。该病可能发展为SLE，或者出现复发，所以建议对受累患者进行长期随访。