【综述】术后内分泌随访 / 四六文摘

引言

垂体腺瘤手术通常是为了(1)减轻肿瘤肿块占位效应的症状，如视野缺损，或(2)使功能性垂体腺瘤患者(如肢端肥大症或库欣病)的激素分泌正常，或至少减少激素分泌过量。术后内分泌随访应包括仔细评估垂体功能，以评估新出现的垂体功能缺乏或恢复情况，如果对功能性腺瘤进行手术，应评估缓解情况。功能性腺瘤需要术后完全评估垂体功能，因为(功能性)垂体轴功能不全也可能发生于最初有激素升高(例如库欣病术后垂体-肾上腺功能不全)的情况下。重要的是，对于大多数垂体轴，功能恢复的记录应直到术后12年。

术后垂体前叶功能评估(见表1)

正确评估术后垂体功能应考虑以下临床方面:

-垂体激素的半衰期和分泌模式

-术前垂体功能

-腺瘤的大小和手术范围

-围手术期和术后使用药物治疗

-直接术后背景下，潜在缺乏的临床相关性

表1垂体前叶功能术后生化评价。

激素	半衰期	术后直接检测的临床意义(第一周)	建议的评估激素缺乏的生化试验(第一周)	建议的评估激素缺乏的生化试验(3个月)	潜在的陷阱和缺陷
皮质醇	60-90分钟	需要重要的，适当的评估以防止肾上腺危象；;早晨基础值低提示缺乏症以及治疗后果	基础早晨(上午9点)皮质醇 CRH测试	基础早晨(上午9点)皮质醇胰岛素耐量试验 CRH测试	第一周: 围手术期糖皮质激素口服避孕药伴有中枢性甲状腺功能减退和GHD 3个月口服避孕药伴有中枢性甲状腺功能减退和GHD
游离T4	5-7天	有限。考虑到游离T4的半衰期长	TSH和游离T4基础水平	TSH和游离T4基础水平	第一周: FT4正常时可出现中枢性甲状腺功能减退 3个月: 中枢性甲状腺功能减退可表现为低-正常的FT4
生长激素	10分钟	非常有限	GHRH+精氨酸试验	胰岛素耐量试验（ITT） GHRH+精氨酸试验	使用雌激素(女性)；只有在证实甲状腺功能正常和肾上腺储备充足的情况下，才应进行生长激素分泌刺激。
IGF-1	10分钟（未绑定绑定：半衰期长得多	非常有限，但SDS评分<2.5提示生长激素缺乏			营养状况(体重过轻或超重)影响按年龄和性别校正的IGF-1参考值
性腺功能	雌激素13小时睾酮2-4小时		促性腺激素和睾酮（男性）/雌激素（女性）	促性腺激素和睾酮（男性）/雌激素（女性）	SHBG水平口服避孕药（女性）超重/肥胖的下降
泌乳素	25-50分钟	非常有限	血清泌乳素	血清泌乳素	泌乳素的增加可以反映: -垂体柄持续性受压迫 -使用药物(口服避孕药、抗癫痫药、抗精神病药等)的持续效果 -存在巨泌乳素

垂体前叶功能的生理学和动力学及其靶向的器官内在激素（targeted endo-organ hormones）已在第1章和第2章中详细描述。简而言之，皮质醇、生长激素和泌乳素具有明显的每日的（diurnal）分泌模式，并且与之相一致，这些激素的半衰期较短。例如，皮质醇的半衰期只有60 - 90分钟。由于这些原因，单次随机测量这些激素来评估垂体是没有什么价值的。相比之下，游离T4的半衰期要长得多(5 - 7天)。

在表现为垂体大腺瘤(即腺瘤>10mm³)且有手术指征的患者中，超过50%的患者表现为单一或多种垂体激素缺乏。最常见的是性腺功能减退和生长激素缺乏；肾上腺机能不全(30% - 50%)和中枢性甲状腺功能减退(20% - 40%)较少见。术前存在的垂体缺乏可在手术后恢复，报道的恢复率>50%l;然而，手术也会导致新的缺乏，均强调了术后系统评估垂体功能的必要性。术后垂体功能不全的风险很大，取决于腺瘤的大小、第一次或再次手术、神经外科医生的经验和使用的手术技术。这也反映了神经外科医生的一种平衡行为，特别是对于较大的腺瘤:更广泛的手术增加了垂体缺乏的风险，而较小范围的手术可能留下较大的残留原位肿瘤。微腺瘤患者一般不会因肿瘤肿块占位效应而发生垂体功能障碍;然而，微腺瘤手术后可能出现新出现的缺乏，虽然这种风险通常被认为很低。

对于一些有垂体大腺瘤半急性表现的患者(例如视力严重丧失[major loss of vision])，因为急诊手术是首要和主要的目标术前没有进行包括动态测试的完整的激素评估。在这些患者中，氢化可的松替代可能是实用的处方，即使在没有正式的动态测试，以避免在等待和手术中肾上腺危象的风险。在这些患者中，适当的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的评估可以合理地推迟并在手术后进行。

虽然大腺瘤的垂体缺乏主要是由肿瘤肿块占位效应引起的，但缺乏也可能是功能腺瘤中对激素超量抑制的结果。例如，在泌乳素瘤中，高水平的泌乳素通过抑制男性和女性下丘脑GnRH的分泌，导致对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制，导致性腺功能减退和潜在的不孕症；同样，库欣病的高皮质醇血症抑制下丘脑-垂体-性腺轴。这种功能性腺瘤中与抑制相关的垂体功能不全可发生在微腺瘤和大腺瘤中，尽管不全的概率与激素分泌过量的程度和严重程度有关。

围手术期药物的使用是必须考虑的另一个因素。许多患者在围手术期接受糖皮质激素替代治疗，以满足糖皮质激素的需求，防止肾上腺机能不全。围手术期使用糖皮质激素覆盖的方案不同，有些包括氢化可的松，有些包括地塞米松。地塞米松的生物半衰期较长，约为36 - 72小时，地塞米松可抑制内源性皮质醇的产生，在检测HPA轴时应考虑使用地塞米松。因此，停用地塞米松后48小时内检测垂体肾上腺功能不会提供有意义的结果。其他干扰皮质醇测量的药物是含雌激素的口服避孕药，它通过增加皮质醇结合球蛋白来增加皮质醇浓度。

鉴于皮质醇在维护身体内稳态方面的至关重要的作用,并考虑到手术后的时期可能发生内科事件(感染、尿崩症)而要求适当的皮质醇反应,垂体一肾上腺轴机能不全不被忽略和及时治疗是至关重要的（it is crucial that insufficiency of the pituitary-adrenal axis is not missed and left untreated）。因此，术后激素评估必须包括内源性皮质醇的产生，除非有其他证明，否则HPA轴活性的术后第一阶段的最佳最大值是有缺陷的。对左旋甲状腺素的充分替代也与患者有关。但由于循环游离T4半衰期较长，有5- 7天，即使因手术导致新发垂体-肾上腺功能不全，也不会立即导致游离T4水平低。这意味着术后直接评估游离T4不能反映垂体-甲状腺轴的实际功能。术后是否应直接评估垂体-性腺功能的问题主要取决于年龄和性别；由于睾酮半衰期为2-4小时，术后早期可检测到睾酮缺乏。特别是在成人，对生长激素和泌乳素缺乏的检测可以直接在术后阶段省略，因为这些缺乏通常不会有直接的临床后果。一般来说，对生长激素的详细评估可以合理地推迟到术后6 - 8周。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴

术后发生肾上腺功能不全的风险不仅取决于肿瘤和手术相关因素，还取决于检查的方法和时间；因此，报道的手术诱发垂体-肾上腺缺乏症的风险差别很大，从1%到44%；重要的是，微腺瘤手术后出现的新发肾上腺机能不全也有报道。

评估HPA轴的起点是早晨皮质醇水平；因此，围手术期提供任何糖皮质激素替代，应暂时停用氢化可的松至少18小时、强的松至少24小时、地塞米松只扫72h。如果皮质醇最高达到>450nmol/L以上，则可认为HPA轴的活性足够。在这些患者中，不需要进一步的动态检测另一方面，清晨皮质醇水平<100nmol/L的患者可认为ACTH缺乏，应开始糖皮质激素替代治疗。值在100 - 450nmol/L之间的患者应进一步进行动态检测；根据当地情况，进一步的测试可以在医院进行，或术后6 - 8周在门诊进行。应该承认的是，对于处于皮质醇谱低端的患者，发生ACTH缺乏症的概率要高得多；这可能会决定是否在动态测试之前提供糖皮质激素替代。

术后用什么动态测试来评估皮质醇的产生?金标准是胰岛素耐量试验(ITT)的ITT测试综合功能肾上腺轴(见第2章)。作为病人的测试是繁重的,通过胰岛素诱发的低血糖,许多临床医生不认为这个测试适用于直接术后背景。高剂量(250μg)短Synacthen（二十四肽皮质素）试验评估使用超生理剂量的合成ACTH后的肾上腺皮质醇反应。Synacthen试验的原理是内源性垂体ACTH产生不足会引起肾上腺萎缩，因此对外源性ACTH的皮质醇反应会减弱（be blunted)。然而，在新开发的垂体-肾上腺功能不全中，Synacthen测试通常会显示正常的皮质醇反应，因为萎缩尚未发生。如果认为在术后早期动态测试是相关的，CRH测试可能是ITT的一个合理的替代方法。

如果术后的数值和最终的动态测试不能对HPA轴给出明确的结论，则合理的方法是使用糖皮质激素替代治疗患者6 - 8周，例如氢化可的松10-15mg /天，然后重新测试。这也是相关的，因为垂体-肾上腺轴的恢复可能发生在这个时期。由于手术后1-2年垂体功能已恢复，即使在术后头几个月检测结果显示有垂体功能不全的患者，也需要进行仔细的临床和生化再评估。

下丘脑-垂体-甲状腺轴

与其他垂体轴一样，新发生的垂体-甲状腺轴缺乏及其恢复均在垂体手术后被报道；术后大腺瘤中垂体-甲状腺轴缺乏的发生率为20% - 40%。通过评估清晨TSH和游离T4水平，常规检查垂体-甲状腺轴。术后阶段的解释需要考虑两点:首先，由于游离T4的半存期较长(5-7天)，术后早期测量游离T4的可靠性可能不实（be falsely reassuring）。其次，在原发性甲状腺功能减退症中，TSH是游离T4产生不足的标志，而在潜在的垂体-甲状腺缺乏症中，TSH不能随着游离T4水平的降低而增加。考虑到这两个因素，垂体-甲状腺功能不全的第一个指征是TSH水平降低。如果术后早期没有垂体-甲状腺功能不全的指征，建议在3 - 4周后重新评估，游离T4水平低于参考范围为治疗指征。然而，由于TSH不是垂体-甲状腺轴缺乏的良好标志，游离T4水平在正常范围的下三分之一可能提示部分功能不全，特别是在有其他垂体缺乏的患者。如果已知术前水平，对这些也可以加以考虑，因为对于游离T4，认为个体间差异很大。不推荐常规测量(游离)T3或动态检测垂体-甲状腺轴。

下丘脑-垂体-性腺轴

垂体-性腺缺乏是垂体腺瘤患者最常见的缺乏，据报道患病率>50%；然而，手术后的恢复也经常发生。在男性中，低水平的促性腺激素和总睾酮是中枢性性腺功能减退的指示，这可以在手术后早期检测到。肥胖患者的评估可能更加复杂，在>30%没有垂体疾病的患者中可以发现类似的激素模式(低水平的促性腺激素和总睾酮)。为了进一步区分手术后肥胖相关的睾酮低和垂体性腺功能缺乏，可以考虑测量性激素结合球蛋白(肥胖时会减少)和最终的游离睾酮。在绝经前妇女、促性腺激素、雌二醇结合临床情况(有一个明显的月经周期,如果有,周期显然就规则吗?)应该指导性腺功能的评价(见第二章)。术后6-8周，仔细评估女性性腺功能、或若术后男性睾丸激素水平在正常范围内，是合理的。

生长激素

成人的生长激素替代是否与临床益处相关，目前存在相当大的争论。因此，在检测生长激素缺乏之前，应该先回答这样一个问题:如果有证据证明有严重的生长激素缺乏，医生是否想用生长激素治疗患者。证明成人中枢性肾上腺机能不全和严重生长激素缺乏的金标准是胰岛素耐受性试验；因此，如果该试验用于评估HPA轴的活性，可以同时评估生长激素储备。如有禁忌，可采用GHRH-精氨酸刺激试验。术后严重生长激素缺乏的患者，1年后复查显示恢复约30%。由于这一数字相当可观，并可能产生临床后果，强调应在6 - 12个月后进行复查。

泌乳素

对于大多数患者来说，由于临床相关性非常有限，没有指征表明要正式测试泌乳素不足;评估主要与泌乳素瘤相关。大腺瘤的泌乳素可由于垂体柄受压而升高，最常见的是术后泌乳素降低；然而，即使作为垂体柄受压的标志，其临床价值也有限。

术后治愈的评估

激素分泌性肿瘤患者的术后治愈评估首先是以记录到生化缓解为目标，因为这是预测长期缓解的敏感参数；众所周知，术后临床和放射影像学评估作为长期缓解的标志是不可靠的。

手术后生化评估的最佳时间是重要的，以能有一个可靠的对测试结果的解释。手术后的激素动态受到许多因素的影响，首先是激素的生物半衰期，术前治疗以控制激素超量(正如库欣病中所见)，以及围手术期糖皮质激素的使用。虽然有时手术后几周进行缓解评估比较容易，但要记住，患者可能也非常想知道所做手术的疗效；因此，从患者的角度来看，尽早告知患者是很重要的，这意味着在术后的头几天对潜在的缓解进行早期评估。详细评估不同功能性垂体腺瘤术后缓解情况如下所述，概述见表2。

表2.功能性垂体腺瘤的术后缓解生化评估

情况	直接评价缓解的检测建议	潜在的陷阱	术后3个月进行评估的检测建议	潜在的陷阱
库欣病	早晨(9点)基础皮质醇	术前使用皮质醇合成阻断剂围手术期使用糖皮质激素口服避孕药	早晨(9点)基础皮质醇	氢化可的松超生理或替代不足口服避孕药
肢端肥大症	葡萄糖抑制试验随机/平均GH	术前使用y药性持久的生长抑素类似物制剂进行药物治疗	葡萄糖抑制试验随机/平均GH IGF-1	在多达30%的患者中，正常的葡萄糖抑制和轻度升高的IGF1之间可能存在差异
泌乳素瘤	血清泌乳素(泌乳素受抑制提示缓解)	术前使用多巴胺激动剂可以在没有缓解的情况下引起泌乳素正常	血清泌乳素(泌乳素持续受抑制或正常高度提示缓解)	很长的半衰期卡麦角林

肢端肥大症

肢端肥大症首次手术后的缓解率主要取决于腺瘤的大小；微腺瘤的缓解率约为80%，大腺瘤明显较低，约为45%。同时，海绵窦侵袭降低了缓解的可能性。肢端肥大症重复手术的缓解率要低得多。

因为肢端肥大症中GH和IGF-1水平升高，肢端肥大症中GH超量的生化评估依赖于GH和IGF-1浓度的评估。生长激素的分泌是脉动性的，这主要是守恒在自主性生长激素超量分泌，如在肢端肥大症中出现的。在术后情况下，一些研究提倡使用随机生长激素或平均生长激素剖情况，即在2 -3小时内多次测量生长激素，以评估持续性生长激素超量。口服葡萄糖生长激素抑制试验(GST)被认为是疾病诊断阶段的金标准，在术后1周进行，使用生长激素临界谷值0.5μg/L，也被证明能高度预测术后的长期缓解。其他研究证实了这些发现，同时也表明，在日间的平均生长激素浓度可以与GST后的生长激素水平谷值有相似的诊断准确性。需要注意的是，缓解并不总是非黑即白现象（black-white phenomenon），因为腺瘤被完全切除下也可能发生。在这种情况下，GH水平可能低于术前，但可能没有完全恢复正常。在这种情况下，仔细的临床和生化评估将指导进一步的治疗策略。

然而，术后早期的IGF-I水平变化很大，因此，生长激素低和持续升高的IGF-1浓度之间的差异经常出现，特别是在术后的头三个月。对于这些观察到的差异，一个可能的解释是生长激素敏感性恢复的个体差异。活跃的肢端肥大症导致生长激素结合球蛋白(GHBG)水平下降，(GHBG是由生长激素受体的蛋白水解裂解产生的)，从而反映为生长激素受体密度的下调。生长激素受体密度与生长激素敏感性密切相关，在肢端肥大症中，生长激素敏感性的变化对IGF-1和IGFBP-3产生的影响不如循环生长激素浓度重要。

术后最初被抑制的生长激素结合球蛋白(GHBG)浓度的增加反映了由此产生的肝脏GH受体表达的增加，并可作为对GH 的组织敏感性的标志，因此IGF-1模式在过渡阶段可能会波动，直到生长激素分泌和生长激素反应之间建立新的平衡。因此，在肢端肥大症垂体手术后的头3个月，为可能的缓解，评估IGF-I浓度的价值有限。一个例外是可以测量游离IGF-1，因为在治愈性手术的情况下，游离IGF-1似乎在两周内恢复正常，因此，可能在术后疾病活性评估中具有额外的价值。然而，这在大多数中心并没有常规实施。

必须记住，术后早期可靠评估术后缓解的一个绝对前提是，排除使用延长作用时间的生长激素抑制剂进行药物治疗的潜在干扰。生长抑素类似物Sandostatin LAR（奥曲肽）、parireotide LAR（帕瑞肽）和Lanreotide Autogel（兰瑞肽）的药性持久的剂型就是这样（This is the case for the depot formulations）。如果这些药物在手术前使用，它们的作用时间延长会影响和抑制生长激素和IGF的分泌至少三个月。因此，如果使用这些药物，手术缓解的评估应推迟到术后3个月。在使用生长激素受体阻滞剂培维索孟（Pegvisomant）治疗的情况下，只有使用IDS-iSYS检测(Immunodiagnostic System)才能测量生长激素浓度，因为Pegvisomant会干扰所有其他可用的生长激素检测。

库欣病

报告的库欣病术后的治愈率，微腺瘤的为80%，大腺瘤的为60 - 65% ；重复手术的患者的缓解率要低得多。

皮质醇过量的生化评价依赖于皮质醇和ACTH浓度的测量。长期暴露于超量的皮质醇后，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的活性受到抑制，这是由于下丘脑中表达CRH的神经元和正常垂体促肾上腺皮质激素细胞萎缩所致。因此，库欣病手术成功后可望出现肾上腺功能不全，不可检测的皮质醇浓度被认为是术后缓解的最佳标志。然而，在成功消除皮质醇超量后，本能的ACTH和皮质醇分泌可能会多样化，术后未被抑制的皮质醇浓度并不妨碍缓解。手术后的皮质醇浓度可能不会被抑制，例如，药物治疗(类固醇合成抑制剂、卡麦角林或帕瑞肽)在手术前有效地控制了皮质醇的分泌。此外，长期持续的ACTH超量会导致双侧肾上腺增生，这可能是有在没有ACTH时分泌皮质醇的自主性结节（may harbor autonomous nodules that secrete cortisol in the absence of ACTH)。这种残留的皮质醇分泌会随着时间逐渐消失，但可能需要长达12周的时间才能消失。这一点在术后解读皮质醇时很重要，而且在考虑对假设的持续性高皮质醇血症进行早期重复手术时也很重要。

HPA轴的术后恢复也可能受到以往高皮质醇血症的严重程度(病程和病情严重程度)以及围手术期使用的糖皮质激素替代方案的影响。尽管围手术期常规使用糖皮质激素用于经蝶窦手术并不总是必要的，但大多数接受经蝶窦手术治疗库欣病的患者，因为预计术后立即出现肾上腺功能不全而接受糖皮质激素治疗。

评估库欣病生化缓解的起点是清晨皮质醇。皮质醇的临界值为<55nmol/L表明缓解，尽管较高的值并不一定意味着排除缓解。其他生物标志物和动态测试，如CRH测试、美泰拉酮测试、深夜唾液皮质醇和地塞米松抑制测试，的潜在附加价值已经在几项研究中得到评估，但是，在预测手术结果方面，这些方法都不能令人信服地证明比单一的皮质醇测量方法优越。去氨加压素试验的作用在不断变化。去氨加压素是一种抗利尿激素的合成类似物，对库欣病的复发有很好的预测价值。该测试基于许多促肾上腺皮质激素细胞腺瘤异常地（aberrantly）表达加压素2受体的事实，这属于正常垂体促肾上腺皮质激素细胞的生理性缺失。在82%到100%的库欣病患者观察到,注射去氨加压素后血浆皮质醇和ACTH的“矛盾性（paradoxical）”增加。最近的一项研究报道,皮质醇峰值低的患者,或去氨加压素后的增量最小,很少有库欣病的复发(优势比:0.12, 95% CI分别为0.03 -0.41和0.11 (0.02- 0.36)。该检测有用的先决条件是术前血管加压素2受体的异常表达，因此也需要术前的去加压素检测。然而，目前缺乏术后即时皮质醇反应的可靠标准，妨碍了该试验的广泛常规应用，因为每个中心在实施前都需要验证该试验。

库欣病HPA轴的恢复，通常需要几个月到几年的时间，5年后肾上腺功能恢复正常的概率为50% -60%；复发性疾病患者术后肾上腺功能不全持续的时间较短。

在HPA轴恢复的情况下，当然可以停止氢化可的松替代，并且可以利用现有的库欣综合征筛查和确认试验进一步评估缓解情况:夜间小剂量地塞米松抑制、午夜唾液皮质醇和24小时尿游离皮质醇的排泄。

泌乳素瘤

85%的泌乳素微腺瘤患者和60%的大腺瘤患者手术后病情得到缓解。高泌乳素血症的生化评价依赖于对泌乳素浓度的测量。不同于其他垂体前叶激素的分泌是受下丘脑刺激性肽的控制(例如，TSH分泌是受下丘脑的TRH的刺激)，泌乳素的分泌主要受下丘脑释放的多巴胺的抑制控制，与内源性雌二醇的刺激控制和垂体自身的自分泌和旁分泌信号协同作用。泌乳素的分泌是脉动性的，并表现出昼夜节律(在深夜达到峰值)。在病理性高泌乳素血症中，脉动性分泌主要是守恒的（mainly conserved)，但昼夜节律平缓。在泌乳素瘤患者中，自主的和长期持续的高催乳素血症导致正常垂体泌乳素细胞萎缩。因此，低到正常，甚至无法检测的术后泌乳素浓度是治愈的指标。鉴于泌乳素的生物半衰期相对较短，为25- 50分钟(在高泌乳素血症中可能会延长)，泌乳素浓度可以可靠地在术后早期(第二天)解释。然而，正如肢端肥大症和库欣病患者的情况一样，如果未停止使用多巴胺激动剂（DA），术前药物治疗(泌乳素瘤患者使用多巴胺激动剂)将影响泌乳素的测量。鉴于DA的半衰期和假设至少5个半衰期以使DA的药理效应消失,这将意味着以下期间需要考虑:对卡麦角林(半衰期65 小时,在高泌乳素血症下较长):要15天,对诺果宁（quinagolide）(半衰期17小时):要4天,溴隐亭(半衰期:15小时): 要3.5天。泌乳素分泌恢复正常的最好的反映是下丘脑-垂体-性腺轴的活性恢复，这体现在绝经前女性月经周期的恢复和男性睾酮浓度的增加。

结束语

垂体腺瘤手术后，必须仔细评估垂体激素功能，以评估功能性腺瘤的潜在缺乏和缓解。虽然术后早期评估可以为缺乏和缓解提供第一线索，但在许多患者中，手术(不良)影响的全部范围只有在8 - 12周后才能搞清楚。

要点

·术前存在的垂体缺乏可在手术后恢复，报道的恢复率>50%；然而，手术也会导致新的缺乏。

·当评估术后垂体功能时，应考虑使用伴随的药物和激素的半衰期。

·考虑到皮质醇在术后时期的关键作用，垂体-肾上腺轴的机能不全不能被忽略和未予治疗是至关重要的。

【综述】术后内分泌随访

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