超说明书用药? 婴幼儿继发性甲旁亢能否用西那卡塞？
超说明书用药? 婴幼儿继发性甲旁亢能否用西那卡塞？
西那卡塞在成人终末期肾病透析患者中的安全性和代谢数据已经得到充分的研究，但由于多重因素，目前鲜少有西那卡塞在儿童患者中的使用报道。关于儿童给药，包装说明书中指出“对低出生体重儿、新生儿、婴幼儿以及儿童用药的安全性尚未确立（无使用经验）”。因此，目前，西那卡塞尚无儿童适应症。
但，本期内容，协和麒麟医学与大家分享两项特殊的临床试验，均为在婴幼儿慢性肾脏病透析伴继发性甲旁亢患者中应用西那卡塞的临床研究，分别为一项药代动力学研究，及一项药效学研究，希望可为这些可爱但不幸的婴幼儿SHPT群体的临床治疗提供一定的临床参考。两项研究分别发表在Pediatric Nephrology杂志的8月及9月刊上。
虽然对内科治疗无效的继发性甲旁亢患者，可采用甲状旁腺切除术治疗，然而，未成年患者术后的总体和内分泌相关并发症发生率较成人更高。同时，研究还显示，六岁以下儿童相对7-12岁和13-17岁儿童，住院时间更长，并发生发生率也更高。
2017年KDIGO已将西那卡塞列为治疗成人终末期肾病透析患者继发性甲旁亢的一线药物，有效性和安全性应用数据已经得到了广泛的研究。但其在儿童患者中的有效性和安全性尚有待深入研究。
传统治疗无效或不适用的儿童SHPT患者，是否可以尝试使用西那卡塞？不妨跟小编一起学习一下如下两项临床试验结果。
第一项研究中，研究者考察了在 12例六岁以下儿童慢性肾脏病透析伴继发性甲旁亢患者中，单次给药西那卡塞（给药剂量为0.25mg/kg）后的安全性，耐受性，以及药代动力学数据。研究单位为加州大学贝尼奥夫儿童医院，以及安进公司等。
结果显示，在六岁以下CKD透析伴继发性甲旁亢儿童患者中，可以尝试以0.25mg/kg作为安全的初始计量给药西那卡塞，安全性及耐受性良好。
3岁以下儿童相对3-6岁儿童，显示出了血药浓度及PTH调控的差异，虽病例数较少，结果不一定具有显著意义，但原因可能与婴儿出生前2年代谢酶CYP3A4表达较高，以及年幼婴儿总体液量量较高因此药物分布体积较大，因而导致血药浓度较低有关。
患儿基本情况
12例患者中，4例年龄小于3岁（平均18.8月龄），8例年龄在3-6岁之间（平均51.5月龄），总体平均月龄为40.6月。
12例患者中，6例接受腹透，6例接受血透治疗，所有患儿同时服用了活性维生素D，2名患儿同时在服用含钙磷结合剂（碳酸钙）。
平均基线PTH：536.2pg/ml; 基线校正钙：2.6mmol/L; 基线P:1.8mmol/L
药代动力学数据：
t max 中位数为1h (0.5-4h), Cmax 及AUClast 分别为2.83±1.98 ng/ml, 及11.8±8.74 h*ng/ml; 半衰期为3.70±2.57h.
3-6岁患儿的平均Cmax及AUC相对3岁以下患儿略高。
年龄，体重，体表面积及BMI指数对于西那卡塞代谢代谢无显著影响。
西那卡塞调控PTH：
西那卡塞给药后2h, 及8h后， PTH下调比例的中位数分别为10.8%，及29.6%。
其中，给药后8h时，3-6岁组平均PTH下调42.2%，3岁以下患儿组平均下调5.2%, 但样本量过小，因此结果可能不具有显著意义。
给药12-72h后，观察到PTH水平的回升。数据显示，西那卡塞血药的浓度上升与PTH水平的下调具有相关性。给药三天后，PTH及血钙均回复至基线水平
耐受度与安全性：
儿童患者中单次给药西那卡塞耐受度良好，安全性数据与成人患者类似。总体不良反应：给药后观察72h，1名3岁以下患儿出现不良反应（呕吐，导管部位出血），2名3-6岁患儿出现不良反应（1例体温升高，1例低血钙但三天后自行缓解），无其他严重不良反应发生。
其中，出现低血钙的患儿45月龄，基线总钙水平为2.1mmol/L, 校正钙水平为2.2mmol/L, 离子钙水平为0.9 mmol/L. 低血钙后未观察到主要生命体征改变，且ECG正常。
传统治疗方案无效的严重儿童SHPT患者，可否将西那卡塞作为救命稻草？迈阿密大学霍尔兹儿童医院儿童肾病科的研究人员，希望通过10名难治性婴幼儿SHPT患者的西那卡塞临床结果，确认西那卡塞在该群体中的安全有效剂量范围。
结果证实，实现治疗目标的有效剂量为2.8 mg/kg/day，临床无不良反应事件。
患儿情况：
难治性SHPT患儿：10名儿童患者（中位年龄为18月龄）皆患有严重的sHPT (iPTH>500pg/ml), 且使用磷结合剂和维生素D治疗30天后无效，其中7名男性患儿，3名女性患儿。
给药方案：
西那卡塞的平均起始剂量为0.7±0.2mg/kg/day, 每2-4周增加50%西那卡塞的剂量，以达到将iPTH控制在150-300pg/ml靶目标范围的治疗目标。
西那卡塞调控PTH
实现治疗目标的有效剂量为2.8 mg/kg/day，达标治疗时间为112天，与基线相比，治疗6个月时iPTH平均降低82%。
不良反应：
其中4例患儿出现无症状的血钙降低，但无一例出现临床不良反应事件。
儿童生长情况
治疗和观察期间，患儿生长良好。
西那卡塞对于继发性甲旁亢PTH, Ca, P的指标的控制，及临床硬终点如骨折、心血管事件、全因死亡等的改善已得到广泛认可，并被2017KDIGO指南列为一线药物，但缺乏儿童用药数据，无儿童适应症。但同时，儿童SHPT患者的常规疗法并未实现满意的治疗结果。
本文分享的两项研究中，提供了在婴幼儿SHPT患者中应用西那卡塞的相对安全有效的临床结果，西那卡塞可将PTH控制在靶目标范围内，且临床安全性良好。
虽然仍存在病例数过少等不足，但仍为透析SHPT幼儿的临床用药提供了有价值的参考，希望能让这些小天使尽可能地与健康同龄人一般度过童年该有的快乐时光，以及未来很长很长的人生旅途。
参考文献：
[1]Winnie Y. Sohn, Anthony A. Portale, et al. An open-label, single-dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cinacalcet in pediatric subjects aged 28 days to < 6 years with chronic kidney disease receiving dialysis. [J]. Pediatric Nephrology, 2018(8).
[2]Aura J. Arenas Morales, et al. Cinacalcet as rescue therapy for refractory hyperparathyroidism in young children with advanced chronic kidney disease.[J] Pediatric Nephrology, 2018(9).