靶向药用的越多，免疫治疗效果越差？真相是......
2018年，诺贝尔医学奖公布，免疫疗法先驱James P.Allison教授与Tasuku Honjo教授摘得桂冠。从此免疫治疗开始在癌症领域大放异彩。
随着各种PD-1和PD-L1药的问世，越来越多的癌症患者开始接触免疫治疗，并能从中获益。除此之外，免疫联合靶向由于治疗效果优异，很多患者都会采用这种联合治疗方案。但为什么联合治疗方案效果较好，有什么依据，却鲜为人知。
为此，在今年举办的中国肿瘤学大会（CCO）上，来自河南省肿瘤医院的王子兵主任分享了他的看法。
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免疫治疗效果差异原因是什么？
我们都知道，免疫治疗在不同的癌种中，其治疗效果有很大的差异，其中在黑色素瘤、肝癌、非小细胞肺癌和肾癌中疗效明显，而在乳腺癌和结直肠癌中，却效果一般。
对于这点，王主任介绍说其疗效的差异在于肿瘤免疫微环境不同，有些肿瘤的免疫微环境是边缘型，免疫细胞都在肿瘤组织边缘，无法渗透到肿瘤内部；有些肿瘤的免疫微环境则是炎症型，部分免疫细胞可以渗透到肿瘤组织的内部；而有些则是三级淋巴结构型，在肿瘤内部形成了淋巴结。
由于边缘型的肿瘤组织中，肿瘤内部的血管杂乱无章，血管无法分泌黏附分子，这就导致免疫细胞无法透过血管进入到肿瘤组织，只能随着血流流走。免疫细胞无法发挥作用，成为了一个“过客”，那其免疫治疗效果，明显劣于其他两种。而正是由于这种免疫微环境的不同，才导致了不同患者的免疫治疗的效果出现差异。
如何改变肿瘤内部血管，使之正常化，转变这种不良的肿瘤微环境，进而提高免疫治疗效果，就成了重中之重。
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抗血管生成药能提高免疫治疗的效果
王主任随后介绍说，抗血管生成靶向药联合免疫治疗，可以提高免疫治疗的效果。其可能的原因是，抗血管生成药可以调节肿瘤组织内部的血管的生成，改变肿瘤组织内部血供情况，使得肿瘤血管正常化或接近正常状态。血管正常以后，它们就能分泌黏附分子，这些黏附分子就能将免疫细胞带到肿瘤组织内部，进而杀死这些肿瘤细胞，提高免疫治疗的效果。
但随后王主任指出，如果使用高剂量或者长时间使用抗血管生成药，就会导致对肿瘤内部血管影响过大，矫枉过正。肿瘤组织内没有血管，那免疫细胞自然也无法通过血管进入肿瘤组织。肿瘤组织没有免疫细胞，那免疫治疗就相当于在做“无用功”。
此外，市面上抗血管生成药阻断的大多都是VEGF通路，而如果这些药物使用过多会旁路激活其他通路的血管生成，使得肿瘤组织内的血管再度卷土重来，变得杂乱无章，而这也会影响免疫治疗的效果。
因此低剂量应用抗血管生成药才能提高免疫治疗的效果。长时间或者高剂量则可能对于提高免疫治疗的效果并无益处。
国内外研究和动物试验都显示，低剂量的阿帕替尼可以重塑肿瘤微环境，增强PD-L1的治疗效果，而高剂量的阿帕替尼却失去了这种效果。
此外，王主任还指出联合治疗的时间也是有着一定的讲究，在抗血管生成药物正常化血管的“时间窗”用药，才可以提高免疫治疗的效果。
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安罗替尼可以提高肺癌PD-1治疗效果
在大会上，王主任还分享了他们团队的研究成果，在44例二线及以上治疗的肺癌患者中，应用低剂量的安罗替尼联合免疫治疗，其客观缓解率（ORR）达27.27%，疾病控制率（DCR）达72.73%。
此外，王主任还对研究结果进行了分层分析，发现其治疗效果仅和ECOG评分和基因突变状态有关，和年龄、性别、吸烟状态、病理类型等都无关。ECOG评分越高，基因突变越低的患者，治疗效果越好。
王主任还指出，无论是一线治疗、二线治疗还是三线治疗，其治疗效果都没有统计学差异。
结语：
免疫治疗作为新型的治疗方案，尽管刚开始起步，但是已经展现出了非凡的疗效。无论是单药使用还是联合使用，都能给癌症患者带来新的希望，延长癌症患者的生存期。
但免疫治疗还在起步阶段，很多免疫机制和方案都还在研究当中，希望这些能尽早取得结果，尽快应用于临床，为癌症患者带来新的福音。