肺癌免疫治疗新突破!免疫联合化疗降低51%的死亡率

双免疫阻断:

O药联合Y药延长患者总生存期

在免疫疗法中国上市前 , 无基因突变肺癌患者的药物治疗方案局限于化疗。首先打破这一局面的是欧狄沃(O药)的中国上市,欧狄沃率先获批用于晚期肺癌的二线治疗,且不论患者的PDL-1表达。K药紧随其后,联合化疗获批用于PD-L1高表达患者的一线治疗。可无EGFR/ALK基因突变的患者在一线药物治疗阶段还面临着必须接受化疗的窘境。如今,这一局面有望被最新的联合治疗方案打破。
7月24日,百时美施贵宝(BMS)官网发文宣布,CheckMate227研究的1a部分达到了主要研究终点总生存期(OS)。研究结果表明:相比化疗,O药+伊匹单抗(Y药)一线治疗PDL1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益,为无基因突变的广大肺癌患者带来了无需化疗加入的免疫方案。
O药联合Y药的治疗方案是首个两种免疫肿瘤治疗药物联合用于肺癌治疗,并获得总生存期获益优于化疗的III期临床研究,所有PD-L1表达阳性(PD-L1≥1%)的患者都能从O药联合Y药中获益。这项研究的最终结果将在近期的国际大会上报道。

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相比于免疫单药治疗而言,联合治疗的一个最明显的作用即是提高疗效,延长患者的生存时间。目前免疫治疗单药在实体瘤中的疗效大都在20%左右,而采用联合治疗的策略比如联合化疗,抗肿瘤血管形成药物治疗等,其疗效则可轻松提高至50%以上。
对于肺癌患者来说,免疫联合治疗的涉及面较广,如何合理使用也成为医生和患者一直关注的问题。

免疫+化疗

降低51%的死亡率

PD-1药物派姆单抗(Keytruda,简称K药)作为一个“广谱抗癌药”,是首个被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗,而在今年,国家药监局正式批准K药联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,且不需要考虑患者的PD-L1表达高低。

KEYNOTE-189的研究数据显示,从总生存期(OS)上来看,K药联合化疗可降低51%的死亡风险;一年总生存率数据显示,K药联合组对比单化疗组的结果为69% 比 49%,这表明K药联合化疗的一年总生存率显著优于化疗组。

另一方面无进展生存期(PFS)的数据显示,K药联合化疗组对比化疗组的结果为8.8个月VS4.9个月。

无论是鳞癌,还是非鳞癌,K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期,最新ASCO数据显示经治患者K药5年生存率为15.5%。

但需要注意的是,对鳞癌和非鳞癌的患者,K药和化疗药物在选择搭配上不同。

鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇(或白蛋白紫杉醇),而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂(顺铂)。

免疫+抗血管生成药物

1年无进展生存期可达37%
既往研究表明,抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响。血管内皮生长因子(VEGF)阻碍肿瘤特异性Ť细胞和其他免疫效应细胞向肿瘤微环境的浸润和迁移,影响免疫治疗的疗效,因此,VEGF抑制剂可通过拮抗多种途径增强机体的抗肿瘤免疫效应。
临床前研究与其他肿瘤中的临床研究均证实,免疫药物与VEGF抑制剂(如贝伐珠单抗)可能产生协同作用。
在阿特珠单抗(PD-L1抑制剂)+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗的一项研究中,无EGFR / ALK突变的患者,评估的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)均显着长于贝伐珠单抗+ 卡铂+紫杉醇组,1年PFS率亦较高(37%vs 18%)。
比较有意思的是,亚组分析显示无论肝转移及EGFR,ALK或KRAS突变状态如何,阿特珠单抗 +卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗均可使患者获益。两组患者严重相关不良事件的发生率分别为25.4%和19.3%,联合方案的不良反应特征与既往单一药物的已知安全性一致。
有关PD-1 / PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂联合用药的研究还包括CheckMate 012(O药 + TC +贝伐珠单抗维持治疗)等,亦在进行之中。

免疫 +放疗

肿瘤体积缩小66%
传统的放射治疗可与PD-1抑制剂联合,刺激CD8 + T细胞介导肿瘤清除。立体定向放疗(SBRT)亦可通过诱导主要组织相容性复合体,炎症因子,免疫调节因子和细胞粘附分子的表达,增强免疫系统的抗肿瘤效应。
一项黑色素瘤与肾癌的动物模型研究发现,PD-1抑制剂联合SBRT可使肿瘤原发灶消失,并产生“远隔效应”,使转移灶的肿瘤体积缩小66%。因此,PD-1 / PD-L1抑制剂与放疗联合的协同效应也是值得期待的方向之一。
在一项研究中显示,K药 + SBRT较K药单药治疗可显着延长晚期NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS),提高患者客观缓解率ORR(41%vs 19%),但并不增加大于3级的不良反应的发生风险(17%vs 22%)。这一结果或许为未来免疫 +放疗一线研究的开展提供方向。
另一项研究中,在不可切除的局部晚期NSCLC患者中评估了O药同步放化疗一线方案的安全性,中位随访6.6个月的初步结果显示O药 +同步放化疗安全性良好,患者最常见的不良反应为疲劳和贫血,放疗后的3个月随访期内无大于3级不良反应发生。
目前在NSCLC中开展的免疫+放疗联合研究还包括O药 +放疗,K药+放疗和阿特珠单抗 +放疗等。

免疫+ EGFR及其他靶向治疗

客观缓解率达到77.8%-80.0%
约50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR基因突变。临床前研究显示,EGFR基因活化突变可通过上调PD-L1在肿瘤细胞中的表达,从而诱导T细胞的凋亡。相反地,EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸激酶抑制剂,TKI)可解除EGFR突变对T细胞的抑制效应。
PD-1抑制剂与EGFR抑制剂联合用药可能通过增强CD8 + T细胞的活性,增加DC的招募和聚集,从而提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。因此,PD-1 / PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的研究不断涌现,O药+厄洛替尼,K药 +厄洛替尼/吉非替尼,I药 +吉非替尼。
研究初步结果显示,未经靶向药治疗的EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者接受I药+吉非替尼联合治疗后客观缓解率(ORR)达77.8%-80.0%,提示PD-1抑制剂与靶向药的联合方案值得深入探索。
但部分免疫药物与靶向治疗联合方案的不良反应也值得关注,EGFR突变阳性患者同时接受靶向药和PD-1抑制剂治疗时发生间质性肺炎的风险也显着升高。因此,如何选择合适的治疗人群,是否能通过调整用药顺序或剂量克服不良反应,将成为今后临床和研究应该关注的重点。

编后

科普君想对觅友们说,联合治疗相比于单药而言,在提高疗效的同时,也将会不可避免的引起副反应以及治疗费用的增加,是否符合联用,要有明确的临床依据。相信随着研究的不断深入以及临床应用的更加广泛,免疫治疗的联合治疗模式将会越来更加成熟,患者也能从治疗中最大程度上受益。

责任编辑:觅健科普君

觅健寄语:
活在当下,放眼未来。人生是一种态度,心静自然天地宽。
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