肺癌患者必修课：核心基因靶点和靶向治疗
对于肺癌患者，尤其是晚期患者，靶向药物相较于传统化疗、放疗，可以更大程度地延长患者生命，并且治疗副作用较小，已成为肺癌治疗的重要手段。
但是现在报道的肺癌突变基因很多，且有越来越多的靶向药物上市。面对如此多的“基因靶点”和各种靶向药物，患者常常无所适从，甚至盲目用药，耽误最佳治疗时机。肺癌患者在使用靶向药物之前一定要进行基因检测！做对基因检测才是能有的放矢，精准治疗。
基因检测怎么做？从患者最大受益的角度来看，一线检测（初诊）应选又快又准又经济的PCR方法检测核心基因靶点，从而快速指导临床用药。
那么，肺癌靶向治疗的核心基因靶点有哪些呢？下面就让我为大家梳理目前肺癌靶向治疗的核心基因靶点和对应的靶向治疗。
EGFR是亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）人群中最常见的驱动基因，其突变频率约为30%-50%。EGFR基因是患者接受EGFR-TKI靶向药物（如易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞、泰瑞莎等）治疗的重要标志物，EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者服用这些靶向药物可有效控制肿瘤发展。
EML4基因与ALK基因的融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中多见的融合类型，发生率一般为3~11%，多与腺癌、非吸烟和轻度吸烟者、年轻患者相关。
已获得我国药监局批准上市的靶向药物克唑替尼（赛可瑞）对ALK阳性的NSCLC患者效果显著，客观缓解率可达50~61%。近期刚获得我国药监局批准上市的阿来替尼（安圣莎®）也是针对ALK阳性NSCLC患者的靶向药物，其治疗客观缓解率可达82.9%，且可显著降低脑转移风险。
此外，还有多个尚处于临床阶段的靶向药物也表现出理想的疗效：
如贝达开发的Ensartinib对ALK阳性患者的客观缓解率高达80%，中位无进展生存期26.2个月，且对有脑转移的患者，脑部肿瘤控制率高达92.9%。
如辉瑞开发的Lorlatinib(洛拉替尼) 对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%；Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率高达69%；对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到39%。
ROS1基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约2-4%，主要发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。
由于ROS1融合基因的结构和功能与ALK融合基因存在众多相似性，因此运用于ALK融合基因突变的已上市的克唑替尼对ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者也有效，客观缓解率（ORR）能够达69.8%。
此外，针对ALK融合基因的靶向药物在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的治疗的临床研究也在开展中，如2017年全球肺癌大会（WCLC）上报道了Entrectinib应用于ROS1阳性NSCLC的研究数据：在未经TKI治疗的ROS1阳性NSCLC中的客观缓解率高达86%，中位PFS长达29.6个月。
RET 基因能与多种基因发生融合，形成融合基因，逃脱细胞正常的调控，从而促进肿瘤的发生。NSCLC中RET融合发生率约1-2%，在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。
目前对于RET基因融合的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，FDA已经批准的许多其他恶性肿瘤药物如卡博替尼、凡德他尼、索拉菲尼、诉你替尼等已被证明具有抗RET基因融合活性。
HER2突变在非小细胞肺腺癌的发生频率约为2%，在女性、非吸烟患者较为常见。
在2018年NCCN非小细胞肺癌指南中针对HER2阳性患者治疗指南的更新，增加了ado-trastuzumabemtansine（2A级证据），即T-DM1——曲妥珠单抗共价结合微管蛋白抑制剂DM1的新型抗体-化疗药物的偶联物。
BRAF V600E突变在非小细胞肺腺癌中的发生频率约为2%。BRAF V600E突变意味着肿瘤恶性程度更高，基本对铂类化疗药不敏感，因此这一类的患者急需更适合的治疗方式。
达拉非尼＋曲美替尼联合疗法就是一种针对有BRAF V600E突变的癌症患者的治疗方法。BRF113928研究结果显示达拉非尼和曲美替尼联用的客观缓解率为63.2%，中位持续时间为9个月，基于此研究结果，2017年6月22日，美国FDA批准达拉非尼 (Dabrafenib) 和曲美替尼 (Trametinib) 用于治疗肿瘤经 FDA 批准检测产品检验携带 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。
肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。
目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，而且，KRAS突变阳性NSCLC患者无法从EGFR-TKI治疗中获益，美国NCCN指南中明确建议检测非小细胞肺癌患者的KRAS基因突变状态，可用于筛选适合EGFR TKI治疗的患者。
NRAS在肺癌患者中的突变率约1%。目前也尚未研发出针对NRAS的靶向药物，但临床前期试验表明NRAS突变对MEK抑制剂敏感，提示NRAS突变患者可能会受益于MEK抑制剂，NSCLC患者应进行NRAS突变检测以使受益最大化。
在NSCLC患者中，PIK3CA基因突变率约为3～5%，且多数含PIK3CA基因突变的患者有吸烟史。与其他基因突变相比，PIK3CA基因突变与EGFR基因突变同时存在的概率相对较高，约5%的EGFR基因突变患者对EGFR-TKI发生获得性耐药时出现了PIK3CA基因突变。袁红（2013）研究结果表明，PIK3CA与EGFR基因共同存在突变则可导致耐药，影响EGFR-TKI的治疗疗效。
肺癌MET突变导致14号外显子跳跃的发生率约1-3%，扩增发生率约1-2%，通常不与其它驱动基因突变共存。研究显示MET扩增及过表达可能导致EGFR或其他TKI治疗后进展，可喜的是，MET抑制剂包括crizotinib和cabozantinib对携带MET突变的患者有效。
在了解目前肺癌靶向治疗关键的核心基因靶点和对应的靶向治疗后，患者就能够少走弯路，通过对这些基因的检测，对症下药，实现靶向治疗获益。
虽然目前发现的肿瘤驱动基因很多，但是与靶向治疗具有明确相关性的基因不到十个，因此，在检测选择上，依然还是首选PCR方法对核心基因靶点进行一线检测的诊断策略。原因如下：
首先基因检测得是测得准、测得快的。
测得准：检测结果准确可靠，不同机构、不同人检测结果是一致的。往往越成熟的技术检测结果越准确、稳定，因此有几十年临床应用基础的PCR方法自然是最可靠的。
测得快：快速检测肺癌靶向治疗核心基因，可快速指导临床医生制定治疗方案。可同时检测以上核心基因的技术有PCR、NGS等，从及时性来讲，PCR技术可实现检测当天出报告，而NGS一般需要10来天，PCR技术显著优于NGS。如近期CFDA批准的人类肺癌多基因联合检测试剂盒，采用简便快捷的PCR技术，可实现100分钟完成肺癌关键核心基因的检测。
其次，还得是患者用得了、用得起的。
用得了：有药监部门批准上市，产品质量有保障，已经合规进入医院的产品。目前获得法规批准进院的技术依然以PCR为主。
用得起：价格合理，性价比高。在这里，患者必须知道基因检测贯穿整个肿瘤治疗全过程，因此，不推荐盲目进行上百甚至上千个基因的昂贵检测，因为在这种检测中，患者支付的大部分是无效信息，因此，建议选择目前临床治疗相关的核心基因进行检测。
最后，以上核心基因全是阴性时，患者可以再进一步考察是否可以进行免疫治疗。当然，想要尝试用免疫治疗之前，也应该通过基因检测来预测用药效果。目前可预测免疫治疗效果的检测有：PDL1、MSI、TMB等检测。
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