信迪利单抗成功获批肝癌一线系统治疗适应证，患者生机之路标杆已现！
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肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球癌症排名分别为第6位和第3位，主要病理类型为肝细胞癌（HCC），约占85％[1]。中国的肝癌患者占全球数量的一半左右，肝癌严重威胁着我国人民的生命和健康。
中国国家药品监督管理局（NMPA）官网截图
2021年6月25日，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药成功获批HCC一线系统治疗新适应证，也是全球目前唯一获批肝癌一线适应证的PD-1抑制剂。2021年7月24日，“独一无二，标肝必达”信迪利单抗中国上市会于上海和杭州两地隆重召开，宣布全球首个肝癌一线治疗适应证的PD-1抑制剂正式上市。医学界肿瘤频道邀请到复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授、上海市第十人民医院李俊教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹利平教授就相关话题进行观点分享，传递学术之声。
“独一无二，标肝必达” 信迪利单抗中国上市会（上海）现场照片
“独一无二，标肝必达”信迪利单抗中国上市会（杭州）现场照片
打破肝癌治疗瓶颈，免疫治疗带来曙光
作为一名外科临床医生，曹利平教授分享了个人见解：“在过去，肝癌治疗手段有限，主要以外科手术为主，但仍面临着术后易复发的难题。且大多数患者就诊时已处于中晚期阶段，无法进行手术治疗。伴随临床诊疗模式发展，化疗进入了临床医生的视野，令人遗憾的是，化疗这种治疗手段效果也不尽如人意，肝癌临床实践发展遭遇了瓶颈。
此次，信迪利单抗成功获批HCC一线系统治疗新适应证标志着肝癌治疗领域向前迈进了坚实的一步。值得关注的是，对于无法进行手术切除的患者来说，免疫检查点抑制剂能调动T细胞对肿瘤细胞进行识别和杀伤。信迪利单抗与贝伐珠单抗生物类似药的联合疗法展现出良好的应用前景，该联合治疗方案为无法进行手术切除的患者提供了合适的转化治疗策略。”
曹利平教授
肝癌患者生机之路标杆已现
在谈及中国肝癌的现状时，孟志强教授表示：“我国是肝癌发病大国，我国HCC主要由乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起。从长远发展趋势来看，伴随着多种治疗药物问世及其他治疗手段不断创新，我国肝癌发病或呈下降趋势。但近期内，肝癌发病率可能无法呈明显下降趋势。《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，要实现全人群全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。
肝癌治疗难度较大的一大原因在于其形成与发病机制复杂，尚未获得有效治疗靶点。随着免疫治疗时代的到来，肝癌诊疗寻得'曙光’。既往研究人员就肝癌一线及二线治疗开展的临床研究很多都不达预期，这就导致一些具有肝癌治疗潜力的药物未获批。由此，临床实践中能否应用这些药物便成为主要的矛盾点。令人欣慰的是，ORIENT-32研究[2]成为全球首个达到阳性结果的PD-1单抗联合抗血管生成药物一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究，很大程度上解决了临床诊疗中的困境。”
孟志强教授
ORIENT-32研究对肝癌临床实践产生了哪些切实的影响？孟教授谈道：“该研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药组患者中位总生存期（OS）尚未达到。但试验结果显示，与索拉非尼组相比，信迪利单抗联合治疗组显著降低死亡风险43%，中位PFS显著改善（4.6 vs 2.8个月，P<0.0001），联合治疗组显著降低了44%的疾病进展风险。在所有相关亚组中，信迪利单抗联合组的OS和PFS都优于索拉非尼。此次信迪利单抗获批上市的最大影响是PD-1单抗用于肝癌一线系统治疗有明确的适应证和证据，也为肝癌患者规范化治疗提供了帮助。”
走出一条适合国人的肝癌免疫治疗之路
肝脏被称为“哑巴”器官，肝癌早期无特征性症状且进展迅速，大多数肝癌患者就诊时已处于中晚期阶段，失去了手术治疗的机会。目前，中晚期肝癌患者的5年生存率仍然较低。对于这类患者，如何提高其疗效便成为临床医生和基础科研人员孜孜不倦探索的方向。
李俊教授介绍道：“既往中晚期肝癌患者多接受经肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等治疗，但疗效总体欠佳。TKI类药物的问世，为中晚期肝癌患者提供了新的治疗选择，然而从2008年至2018年整整10年间，肝癌的系统治疗药物除索拉非尼和瑞戈非尼外，鲜少出现其他药物。”
李俊教授
这些药物在真实世界的应用中，其疗效多不如临床研究中公布的结果，因此亟需开发其他药物以缓解肝癌治疗面临的困境。
信迪利单抗的获批上市为肝癌患者带来了福音。该药是全球首个获得肝癌一线治疗适应征的PD-1抑制剂。信迪利单抗相关的ORIENT-32研究所纳入的患者中约95%为HBV相关肝癌，且65%以上曾接受过TACE治疗，这符合中国肝癌患者的特征。该研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药组的各疗效终点均显著优于索拉非尼组，可使患者死亡风险降低43％。此外，该单抗带给患者的经济负担较同类产品轻。所以信迪利单抗在疗效、安全性和费效比之间取得了良好的平衡，相信未来能取得大范围的应用。
免疫联合疗法大放异彩，引领肝癌诊疗新格局
未来肝癌临床实践还需在哪些方面重点发力？孟教授强调：“这项临床研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药组的客观缓解率（ORR）为20.5％，为索拉非尼组（4.1%）的5倍，展示了肝癌临床实践中联合治疗方案的良好潜力，同时值得一提的是，ORIENT-32临床研究进行时正值疫情期间，信迪利单抗联合试验组有较高的用药延迟及影像学评估的延迟（试验组超过21天的用药延迟患者比例为 26.1%，影像学评估延迟超过6周的为 23.4%）。但是可喜的是，我们还是看到信迪利单抗联合组的ORR呈现出了5倍于索拉非尼对照组的试验结果。未来开拓不同联合治疗策略成为肝癌一线、二线及三线治疗的趋势之一，也期待后续相关临床研究的ORR能更上一层楼。”
从实现《“健康中国 2030”规划纲要》战略目标的角度而言，ORIENT-32研究有何重大意义？孟教授分析道：“目前开展的肝癌相关临床研究推动肝癌诊疗临床实践向前迈进了一大步，但研究呈现的数据离肝癌患者5年生存率这一门槛还有很长一段路要走。ORIENT-32研究也为临床工作中如何将一部分中晚期患者转化为早中期患者指明了方向，通过有效联合治疗方案的应用，这部分肝癌患者将有可能转化为可根治的状态，这也是基于这项研究的呈现的联合疗法带来的潜在获益。”
大浪淘沙，方现精华，
临床实践推动肝癌诊疗开启精准之路
李教授谈道：“该研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药这种联合疗法能使中晚期肝癌患者获得转化的机会，即由不可切除变为可切除。另外，这种组合的安全性可控，耐受性良好。由此，在实际应用中，可形成的良性循环，保证患者总的用药时间，使得疗效最大化。”
李教授表示：“对于目前我国肝癌的临床工作者来说，必须要意识到科技的进步会带来治疗模式的重大改变。'中国肝胆外科之父’吴孟超院士将中国的肝脏外科从无带至有，又带到领先世界的地步。在那个时代，临床医生主要聚焦于如何将患者的肿瘤进行安全切除，并采用当时一些有限的抗复发措施减少术后的复发。在当下和未来，我们则要学会用新的分子武器，如靶向治疗和免疫治疗药物，在老一辈肝脏外科专家工作的基础上，进一步拓展外科切除的适应证和提高综合治疗的总体疗效。“
如何实现这些分子武器应用于肝癌治疗的精准化管理？对于外科医生而言，首要的是准确界定直接手术、介于手术与不可手术之间、不可手术的患者，遵循指南与规范，选择适宜的治疗策略。介于可手术与不可手术之间的患者是现阶段肝癌外科治疗需着重发力的一个点，通过有效的临床研究，将这些患者精准筛选出来，为其提供有效的、有生存获益的转化治疗，将有力促进外科切除适应证的适当拓展。
“目前有众多的药物及联合方案摆在临床医生的面前，身处'大浪淘沙’的时代，浪潮褪去，方现精华。作为临床肝脏外科医生，做好个人本职工作的同时，更应积极投身临床研究，通过研究推动肝癌的临床诊疗更进一步。”李教授最后总结道。
孟志强 教授
曹利平 教授
李俊 教授
上海市第十人民医院肝胆外科主任，主任医师，副教授
从事肝胆恶性肿瘤的外科治疗和临床研究
承担国家自然科学基金、国家科技重大专项子项目等科研课题10项；发表SCI论文50余篇
上海市优秀青年学术带头人，获上海市卫生系统“银蛇奖”、第二军医大学“银手术刀”和“国之名医—青年新锐”称号
中国抗癌协会肝癌专委会青委会副主任委员
中国研究型医院学会普外科专委会青委会副主任委员
[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F. Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.
[2] Zhenggang Ren, Jianming Xu, Yuxian Bai, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study.Lancet oncol 2021 Jul;22(7):977-990. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7. Epub 2021 Jun 15.