表1比较免疫功能低下患者无创通气和氧疗的既往试验的特点和结果根据一项大型的国际队列研究，无创通气(NIV)在这种情况下使用高达21%的病例。值得注意的是，最近的欧洲/美国临床实践指南推荐NIV作为管理免疫功能低下患者急性低氧性呼吸衰竭的一线治疗。事实上，通过汇集所有随机对照试验，NIV与标准氧相比与插管和死亡率降低有关(表1)。然而，最大的随机对照试验比较了NIV和标准氧，发现在插管或死亡率上没有差异，因此使用NIV只是一个有条件的推荐。以前的所有研究都将NIV与标准氧气进行了比较，而不是与高流量鼻氧疗法（HFOT）进行比较。最近，有报道称，在急性低氧性呼吸衰竭患者中，HFOT优于标准氧，甚至优于HFOT联合NIV。然而，这些研究的设计（回顾性单中心或事后研究）排除了免疫功能低下危重病最佳治疗方案的任何明确结论。因此，迫切需要一项专门的试验来比较NIV和HFOT在免疫缺陷危重患者中的作用，同时考虑到NIV的潜在影响。事实上，NIV可能与新发呼吸衰竭的有害影响有关，尤其是在因高跨肺压而产生强烈吸气力和随后大量潮气量的患者中。可以说NIV方案的保护性不够，也就是说，通过应用低水平的压力支持（PS）来避免可能加重潜在肺损伤的大量潮气量，通过应用高水平的呼气末正压（PEEP）促进肺泡复张，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的有创通气患者，并通过延长NIV疗程来避免NIV发作时解除呼吸困难。事实上，尽管大多数患者符合ARDS的临床标准，NIV期间呼吸机设置的优化可能会导致更好的结果，正如有创机械通气患者的情况一样。目标我们的目的是对因急性低氧性呼吸衰竭而入住ICU的免疫功能低下患者进行前瞻性多中心随机对照试验，比较单独使用HFOT或优化的NIV疗程。我们的假设是，与HFOT联合NIV相比，单独使用HFOT可以降低28天的死亡率，尽管使用了NIV和保护呼吸机设置。主要目标比较HFOT单独与HFOT联合NIV在ICU收治的急性低氧性呼吸衰竭患者的28天死亡率。次要目标1. 比较两种方法纳入后第90天和第180天在ICU、住院、插管率和死亡率。2. 比较入选后28天内ICU住院时间、住院时间和无呼吸机天数(有创或无创机械通气)。3.比较两种策略的容忍度。试验设计FLORALI-IM研究是一项由研究者发起、前瞻性、多中心、随机、对照、开放性试验，比较两种氧合策略，分别使用HFOT或NIV治疗因急性低氧性呼吸衰竭而入住ICU的免疫功能低下患者。将患者随机分为单纯HFOT组或HFOT加NIV组，比例为1:1。方法参与者、干预措施和结果。研究背景FLORALI-IM研究在法国的29个重症监护室和意大利的1个重症监护室进行。 资格标准 纳入标准成人免疫功能低下的患者因急性低氧性呼吸衰竭而入院ICU被认为是合格的。急性低氧性呼吸衰竭的定义是呼吸速率≥25次/min，PaO2/FiO2≤300 mm Hg，同时在HFOT或NIV下，在标准氧气下以至少10 L / min的氧气流速自主呼吸。对于使用标准氧气的患者，根据以下公式计算FiO2:FiO2=0.21+0.03x每补充一升氧气。免疫抑制定义为以下标准之一：血液恶性肿瘤（活动或缓解<5年）、最近5年内同种异体干细胞移植、活动性实体癌、化疗引起的白细胞减少<1 G/L或中性粒细胞减少≤0.5 G/L、实体器官移植、艾滋病、每天泼尼松当量≥0.5 mg / kg /天的全身性类固醇，至少持续3周，免疫抑制或免疫调节药物。排除标准满足以下条件之一的患者将不包括在内：PaCO2高于50 mm Hg，可以从NIV中强烈受益的患者，即潜在的慢性肺部疾病，心源性肺水肿或术后患者；严重休克定义为降压药剂量> 0.3 µg / kg / min的去甲肾上腺素，等效于主要收缩压> 90 mm Hg或意识障碍且格拉斯哥昏迷评分≤12；急需插管的患者，即呼吸或心脏骤停，意识丧失或呼吸喘息的呼吸暂停，严重低氧血症，尽管有最大的氧气支持，但定义为SpO2仍低于90％；入院时接受非插管手术的患者；或根据法国共识会议对NIV禁忌的患者，即患者拒绝，心肺骤停，昏迷，不引流的气胸，呕吐未解决，上呼吸道阻塞，呕血或严重的面部创伤。干预符合入选条件的患者将被告知，征得其同意，然后在符合入选标准后的头6个小时内随机分组，并分配给以下两个组之一：（1）分配给对照组的患者将接受NIV联合HFOT （2）干预组的患者将单独接受HFOT。这个6小时时间框架的目的是避免可能有害的氧合策略延迟启动。由于NIV可能对血液学或中性粒细胞减少症患者更有效，随机分组将根据是否存在潜在的血液恶性肿瘤、化疗导致的白细胞减少<1 G/L或中性粒细胞减少≤0.5 G/L进行分层。干预组：单独HFOT随机分组后，被分配到干预组的患者将继续接受HFOT治疗（Optiflow或AIRVO2，Fisher&Paykel，奥克兰，新西兰）流量为60 L/min，通过加热式加湿器（MR 850，Fisher&Paykel，Auckland，New Zealand）进行调节以获得足够的氧合（SpO2≥92%）。对于因高流量（尽管有再保险）而出现HFOT不耐受的患者，流量将降低到最大耐受水平。对照组：HFOT联合NIV随机分组后，将立即在至少4个小时的第一阶段开始NIV，直到临床好转（由主治医生评估），然后每天进行至少1个小时的持续至少一天至少12个小时的应用。NIV将使用专用于NIV的呼吸机（激活NIV模式后的ICU呼吸机或NIV双层呼吸机）在PS呼吸模式下进行，最低PS水平为5 cm H2O，目标潮气量为6 mL / kg 预测体重，避免潮气量超过8 mL / kg，PEEP值至少8 cm H2O，并调整FiO2以获得充足的氧合（SpO2≥92％）。在NIV之间会议中，HFOT将像干预组一样进行。对于尽管有再保险但仍遭受NIV不耐受的患者，将鼓励医生修改NIV设置（PS和PEEP的水平，最大程度地减少泄漏，调整吸气触发和循环，接口转换）以提高NIV耐受性。治疗持续时间在两组中，氧合策略的应用时间最短为48小时。之后，根据患者呼吸状况决定是否继续治疗（图1）。
撤机氧合策略的标准由于没有从HFOT或NIV撤机的共识方法，我们提出了标准化的断奶协议以减轻中心之间的差异。从入选后48小时开始，在研究人员轮换期间，每天对两种氧合策略的撤机进行两次评估。单纯HFOT组，当呼吸频率<25次/min，SpO2≥92%，FiO2≤50%，流量≤50l/min时，停止HFOT，转为标准氧。NIV组呼吸速率<25次/min，SpO2≥92%，FiO2≤50%时，先停止NIV，然后停止HFOT，转为标准氧。在停止使用氧合技术后的任何时候，如果呼吸速率≥25次呼吸/分钟或SpO2<92%，将根据随机分组恢复使用HFOT or HFOT 联合 NIV 。预先规定的插管标准 为了避免NIV和HFOT治疗的患者延迟插管的有害影响，如果至少满足以下标准之一，将进行插管：神经功能衰竭定义为兴奋或意识改变，定义为格拉斯哥昏迷评分低于12分，血液动力学衰竭的定义是需要剂量大于0.3µg/kg/min的去甲肾上腺素，相当于维持收缩压>90 mm Hg，持续或恶化的呼吸衰竭由以下至少两个标准定义：呼吸频率>40/min，上呼吸道肌肉缺乏改善工作负荷，严重低氧血症的定义是需要100%的氧气来维持SpO2≥92%或PaO2/FiO2≤100 mm Hg，而酸中毒定义为pH值<7.35。结果主要结果主要结果是随机分组后第28天的死亡率。次要结果次要结果变量包括：1、90天和180天重症监护病房住院死亡率。2、随机分组第28天插管。3、在重症监护病房和医院的住院时间。4、随机化后28天内无呼吸机天数和无氧合技术天数。5、氧合技术的耐受性。方法：干预分配、数据收集、管理和分析分配和顺序干预计算机生成的随机分组按照中心和免疫抑制类型（血液恶性肿瘤或白细胞减少症<1 G/L或中性粒细胞减少≤0.5 G/L，与其他类型的免疫抑制相比）进行分层，采用集中的网络管理系统（Clinfile）。随机分组后，分配给患者的策略（单独使用HFOT或使用NIV）将立即启动。数据将由各中心训练有素的调查员或研究助理以电子病例报告表(e-CRF)形式收集(图2)。在纳入时，将收集以下数据:知情同意、人口统计学特征、查尔森评分、28个生命体征、当前氧合设置(标准氧下的氧流量、HFOT下的FiO2和气体流量、FiO2、PS水平和NIV)、对氧合设备的耐受度(使用视觉模拟评分)、动脉血气和胸透分析。将在随机化后的H1、H6和H12之间、H24±6小时、H48±6小时和H72±6小时记录类似的数据和使用李克特五点量表评估呼吸困难。将收集第一次NIV疗程的持续时间和最初24小时内H24 - H48和H48 - H72的总持续时间，以确保对方案的遵守。将记录用于NIV和NIV接口的通风机类型。对于插管患者，将根据上述标准记录插管时间和原因。插管后的前3天将记录有创通气设置、动脉血气和胸透片。在第28天，将记录生命状况、插管需要、有创通气总时间和所研究的各种氧合技术。在ICU和出院时，记录生命状况和住院时间。在第90天和第180天，记录生命状态和东方合作肿瘤组评分。由于急性呼吸衰竭的病因学的缺失可能影响死亡率，研究者被强烈鼓励有一个积极的诊断策略。收集无创诊断测试、支气管肺泡灌洗和胸部ct扫描结果。统计方法所有分析将由研究统计人员根据预定义的统计分析计划，使用统计软件（SAS V.9.4）进行。双侧检验p值<0.05将被视为具有统计学意义。基线时对患者群体的描述性分析连续变量将用描述性分析的经典参数(中位数和四分位范围或平均值和标准差)进行总结，同时表示缺失数据的数量。类别变量将以绝对频率和百分比的形式呈现在每个形态中。分析将在意向治疗的基础上进行，包括所有接受随机化的患者。在盲审委员会验证后，将逐例描述和分析偏离方案的情况。不进行缺失值的估算。与主要评价标准有关的分析随机分组后第28天的死亡率将通过χ2在两组之间进行比较测试分析在对治疗效果和分层之间的相互作用进行测试后，将通过多元logistic回归来完成这一主要结果。生存时间将用Kaplan-Meier方法描述，并与第28天的对数秩检验进行比较。采用Cox比例风险模型计算95%置信区间的风险比。Logistic回归和Cox回归极大值模型将包括与第28天死亡率相关的所有变量，在单变量分析中p值<0.20。最终模型将通过后向选择程序获得，包括与第28天死亡率显著相关的变量，p值<0.05。与评价的次要标准有关的分析两个治疗组之间的住院时间、无呼吸机天数和无氧合技术天数将采用Student t检验（或Mann-Whitney检验，如有必要）进行比较。用Kaplan-Meier法描述ICU死亡时间、住院死亡时间或插管时间，并用对数秩检验比较两个治疗组的死亡时间。采用Student t检验（或Mann-Whitney检验）对定量变量进行t检验，对定性变量采用χ2检验，比较两组氧合技术的疗效和耐受性。第28天的无呼吸机天数将被计算为从纳入到第28天的每天一个点，即患者都活着并且没有机械通气。按方案分析根据预先指定的干预目标治疗的患者比例将针对每个随机分组进行计算。根据他们的样本量，他们的结果将使用与意向治疗分析相同的方法进行比较。预定的亚组分析随机分组根据免疫抑制的类型进行分层，以使各组中血液恶性肿瘤、白细胞减少或中性粒细胞减少的患者数量相同。因此，将对该亚组患者和另一种免疫抑制剂患者的主要和次要评价标准进行亚组分析。调整前，将进行相互作用试验，根据免疫抑制的类型检测治疗效果的异质性。由于HFOT的益处可能会受到基线PaO2/FiO2的影响，因此将对纳入时PaO2/FiO2≤200 mm Hg患者的主要和次要评估标准进行亚组分析。将根据以下内容进行分组分析：1呼吸衰竭的原因，因为它可能会影响结果。2对照组的NIV接口类型可能影响结果。3.加入后的前48小时内存在违反协议的情况。辅助研究关于急性呼吸衰竭患者营养实践的资料很少。在自愿参与中心，我们计划收集营养实践。因此，在辅助研究中，我们将描述从纳入治疗到第28天、插管或重症监护病房出院或死亡期间的每日营养摄入、营养类型、卡路里摄入量、与营养相关的并发症的存在以及维持患者禁食的原因。数据监控每个中心的研究人员将负责每天的患者筛查，将患者纳入研究，确保遵守方案并完成e-CRF。研究助理将定期监测现场所有中心，以检查是否遵守方案和记录数据的准确性。病人及公众参与患者和公众没有参与这项研究研究状况1.现状：最后一名患者于2019年3月4日入院。2.预计完成数据收集的日期：2019年9月中（包括最后一名患者的6个月随访）。3.预计终止监测参与中心的日期：2019年12月。4.数据分析的预计开始日期：2020年第一季度。道德和传播同意或赞成根据中央伦理委员会的决定，在核实合格标准并向研究者提供知情同意后，将纳入患者。对于不能提供知情同意书的患者，将按照相同的程序联系他们的近亲。研究人员将尽快通知患者其参与研究，并收回他们继续参与研究的同意书。保密数据将根据法国法律处理。所有原始记录将在试验地点存档25年。清洁的数据库文件将被删除和保存25年。利益声明FLORALI-IM研究是一项由研究者发起的试验，由法国卫生部支持，2015年从一个地区间医院临床研究计划（“2015年区域间医院临床研究计划”）获得资金。欧洲研究网络REVA已经批准了这项研究项目。这项研究是由普瓦捷大学医院推动的。研究发起人已收到AADAIRC和Le Nouveau Souffle的资助。Fisher&Paykel Healthcare向所有参与中心提供高流量氧疗设备和NIV面罩，但没有其他参与研究。访问数据所有调查人员都可以访问最终数据集。参与者水平的数据集将在受控访问基础上进行访问。传播政策研究结果将发表在同行评审期刊上，并在地方、国家和国际会议上发表，向临床医生、委员和服务用户宣传和解释研究结果。讨论在免疫功能低下的患者中，有创通气死亡率特别高，目前推荐使用NIV作为一种避免插管的方法。大约20年前，两项包括一小部分患者样本的随机对照试验报告称，与标准氧疗相比，使用NIV的插管次数和死亡率有所下降。相比之下，较新的研究（包括更多患者样本）发现，与单独使用氧气相比，接受NIV治疗的患者的结局相似，甚至死亡风险增加。在一项包含376名免疫功能低下患者的大型对照试验中，接受NIV治疗的患者和接受氧疗的患者的结局相似，但是，高比例的患者出现轻度呼吸衰竭，对照组中超过三分之一的患者接受了 HFOT干预组的患者接受了短暂的NIV疗程，所有这些因素共同缓解了两组之间的差异。在一项随机对照试验的事后分析中，包括82名免疫功能低下的严重急性低氧血症呼吸衰竭患者，单纯使用HFOT治疗的患者的死亡率低于采用HFOT联合NIV的患者。为解释NIV缺乏效果或有害影响，可以认为NIV并不是在最优的呼吸机设置下对大多数符合ARDS临床标准的患者进行的。实际上，他们在NIV下的潮气量特别大，这可能与先前存在的肺部损伤的可能恶化导致死亡风险增加有关。急性呼吸窘迫综合征患者的PEEP水平仍然相对较低，而该治疗对ARDS患者具有重要的调节作用，并且NIV在最初的24小时内平均仅应用8小时。另一项研究发现，戴头盔比戴面罩更有效。有趣的是，接受头盔治疗的患者的PS水平和PEEP水平也比接受面罩治疗的患者低，因此突出了通气设置对预后的潜在影响。因此，我们决定采用一种保护性的NIV协议，旨在避免大的潮气量，并延长NIV疗程，同时保持高PEEP水平。在最近的一项大型随机对照试验中，包括776名免疫功能低下的患者，HFOT治疗组和标准氧治疗组在第28天的死亡率没有差异。然而，在HFOT组中，40%的死亡患者是在未经插管的情况下死亡的，而且高比例的不插管要求可能减轻了HFOT的有益效果。相比之下，一些研究报告了单独使用HFOT与标准氧或NIV治疗新发性呼吸衰竭患者（即使是免疫功能低下的患者）的有希望的结果。FLORALI-IM试验有几个优点。首先，这将是第一个比较单纯HFOT与HFOT联合NIV治疗免疫功能低下患者的研究。第二，这项研究只包括严重急性低氧性呼吸衰竭的患者。第三，NIV将使用低水平的PS进行优化，目标潮气量为6至8 mL/kg，PEEP水平至少为8cm H2O，NIV持续时间在前48小时内每天大于12小时。综上所述，floroli - im试验是一项由研究者发起的随机对照试验，旨在验证以下假设:与HFOT和NIV相比，单独使用HFOT可以降低因急性呼吸衰竭而入住ICU的免疫缺陷患者在第28天的死亡率。创新的方面包括在这种临床环境下的两组治疗，以及优化的方案，以实施NIV和HFOT。Coudroy R, et al. BMJ Open 2019;9:e029798. doi:10.1136/bmjopen-2019-029798
