短链脂肪酸在微生物-肠道-大脑通讯中的作用

短链脂肪酸是什么？如何参与代谢？发挥什么作用？

短链脂肪酸（SCFAs）是链长为1至6个碳原子的饱和脂肪酸，是肠道中膳食纤维发酵的主要产物。根据膳食纤维的含量，每天在结肠中大约会产生500–600mmol的SCFAs。乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）是人体中最丰富的SCFAs，其他短链脂肪酸，如甲酸、戊酸和己酸的产量较少。每种SCFAs的数量和相对比例取决于底物、微生物群组成和肠道运输时间。在结肠中，乙酸、丙酸和丁酸分别以大约60:20:20的摩尔比存在。SCFAs在结肠中产生后，主要通过单羧酸盐转运蛋白1（MCT1）和钠偶联的单羧酸盐转运蛋白1（SMCT1；也称为SLC5A8）介导的主动转运迅速被结肠细胞吸收。还有一部分未解离的SCFAs通过被动扩散被结肠吸收。

图1丨SCFAs从膳食纤维到体循环的代谢

通过结肠中的共生肠细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），它们通过单羧酸转运蛋白被结肠细胞快速吸收，被动扩散或通过未知同一性的交换剂与碳酸氢盐（HCO₃^-）交换，然后部分氧化成CO₂，以ATP的形式为细胞产生能量。未被结肠细胞代谢的SCFAs通过基底外侧膜进入肝脏的门静脉循环，通过氧化为肝细胞提供能量底物。在葡萄糖，胆固醇和脂肪酸的生物合成期间，SCFA也掺入肝细胞中。因此，仅少量结肠产生的SCFA达到全身循环。MCT1，单羧酸转运蛋白1; SMCT1，钠依赖性单羧酸转运蛋白1。

SCFAs被结肠细胞吸收后，进入线粒体的柠檬酸循环，为细胞产生ATP和能量。未被结肠细胞吸收的SCFAs被转运到门静脉循环中。据报道，人体内乙酸、丙酸和丁酸的平均含量分别为260µM、30µM和30µM。在肝脏中，三种SCFAs均用作肝细胞的能量底物。乙酸是胆固醇和脂肪酸合成的底物，丙酸是反刍动物肝脏中合成葡萄糖主要前体，但是从数量上看，人肝脏中丙酸产生的葡萄糖并未特别重要。因为，只有一小部分来自结肠的乙酸、丙酸和丁酸（分别为36%、9%和2%）到达体循环和周围组织。据报道，血浆中乙酸、丙酸和丁酸的浓度分别为25–250µM，1.4–13.4µM和0.5–14.2µM。血浆乙酸还来源于内源性脂肪酸氧化、氨基酸代谢、肝细胞的生酮作用或微粒体细胞色素P450酶对乙醇的氧化。丁酸有一部分来自牛乳脂肪，因为牛乳中5-10％的三酰基甘油酯混合物中含有丁酸，并且可以通过哺乳动物的胃脂肪酶将其释放出来。

细胞培养模型显示，SCFAs可以穿越血脑屏障（BBB）到达大脑，这可能是由于MCT在内皮细胞上的大量表达所致。在大鼠颈动脉中注射¹⁴C-SCFAs后，SCFAs可以穿越BBB到达大脑，并且大脑对SCFAs的摄取程度为丁酸＞丙酸＞乙酸。在人脑组织中，丁酸的平均脑组织浓度为17.0pmol / mg，丙酸的平均浓度为18.8pmol / mg。PET显像显示，静脉内输注¹⁴C-乙酸后，约有3％立即在大鼠脑中吸收，而结肠输注20分钟后约有2％在大鼠脑中吸收。但是，脑中摄取¹⁴C标记的丁酸仅限于注射剂量的0.006％。在人类PET研究中，在静脉内注射后76分钟内未检测到可测量的大脑⁴¹C-乙酸摄入量。总而言之，尽管SCFAs能穿过血脑屏障，但其在大脑的摄取似乎很少。

SCFAs在局部发挥多种作用，以改善肠道健康。例如，SCFAs可以维持肠壁屏障的完整性并防止肠道发炎。肠壁屏障是由上皮细胞通过细胞间连接而构成的物理屏障，可促进营养吸收并防止有害物质和病原体通过细胞外通道进入肠道。尤其是丁酸，可以通过调节紧密连接蛋白的表达来增强肠壁屏障功能，这种作用可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）或下调闭合蛋白的表达（阳离子选择性孔）来解决的。SCFAs也会影响胃肠道的粘液产生。粘液充当生物润滑剂，可减少上皮细胞与腔内微生物和有毒物质之间的相互作用，并防止这些细胞在消化过程中酸度波动。在大鼠结肠环中腔内注射乙酸或丁酸后，可以增加粘蛋白的分泌。丁酸通过影响MUC2基因表达来刺激小鼠结肠中粘蛋白的产生。然而，连续用丁酸灌肠2周并不会影响健康个体或溃疡性结肠炎患者的结肠活检样品中MUC2的表达。

临床前啮齿动物研究表明，SCFAs还可以影响肠胃蠕动。这些作用可能是通过激活SCFAs受体、释放肠激素肽YY(PYY)或通过SCFAs诱导肠嗜铬细胞释放血清素介导的。在人类中，发现盲肠输注SCFAs可以放松近端胃。但还未证明它们对人类结肠运动有影响。丁酸一直被认为对肿瘤的发生有抑制作用，并且可能在降低结直肠癌的风险中发挥作用。其参与的机制抗癌作用包括减少细胞增殖、抑制肿瘤细胞的迁移、促进分化和细胞死亡、抑制肿瘤细胞的血管生成、转移和存活以及表现出抗炎和免疫调节特性。丁酸及其他SCFAs的抗炎作用将在后面进行讨论。

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✎ 参考文献

[1] Dalile B , Oudenhove L V , Vervliet B , et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication[J]. Nature Reviews Gastroenterology & 38 Hepatology, 2019, 16(Suppl. 1):1.

[2] Liu R, Hong J, Wang W, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J]. Nature Medicine. 2017, 23:859-868.