我们在此前的文章中介绍了C-N键偶联反应在医药研发及生产中的重要地位（见文末推荐阅读[1]）。芳香胺、脂肪胺等含氮结构在药物活性分子中大量存在，根据美国亚利桑那大学（The University of Arizona）Jόn T. Njarðarson教授团队统计的“2020年全球销售额前200位的药品”名单，一半以上的药物分子中至少包含上述结构单元的一种，构建C-N键及其相关的化学转化方法因而也得到频繁的使用。
今天我们要讨论的内容涉及构建芳香胺结构（即芳香C-N键偶联）。实现这种转化有很多种方法，从传统的亲核芳香取代（SNAr）、Curtius重排，到近年来发展得如火如荼的过渡金属催化反应。后者反应条件相对温和，底物适用范围也更为广泛，耳熟能详的催化体系包括Pd催化剂参与的Buchwald-Hartwig胺化，Cu催化的Chan-Lam胺化（见文末推荐阅读[2]）、Ullmann缩合。这些反应均需将芳香烃预先转化为相应的卤代芳香烃、芳香硼酸等合成前体，再与胺化试剂混合完成C-N键的构建。
当然，人们同样设计了直接从芳香烃出发，通过C-H键胺化来合成芳香胺的方法。早期的策略涉及芳香烃在HNO3/H2SO4的作用下发生亲电硝化转化为硝基芳香烃，再利用Pt、Pd、Ni等异相催化剂将硝基还原得到芳香胺，这种经典的两步法曾在大规模的工业化生产中得到了切实的应用，但由于第一步硝化过程产生的NO2+物种具有很高的反应活性，加之反应条件也十分苛刻，很多敏感的官能团无法兼容，导致其仅适用于制备简单结构的芳香胺。
工业化生产中通过硝基芳香烃还原制备芳香胺的应用示例（图片来源：参考资料[3]）以上提及的反应中含氮化合物均用作亲核试剂，与芳香烃的碳亲电位点作用形成芳香胺。为此，各种不同结构的亲电胺化试剂也应运而生，其中氮呈部分正电，具有一定的亲电活性。例如，肟、羟胺这类化合物中氮原子与电负性更大的氧原子相连，其羟基修饰为相应的羧酸酯、磺酸酯后具有良好的离去性，便满足以上条件。相比于上述硝化/还原两步法，这类试剂参与C-H键胺化时官能团兼容性得到了一定程度的改善，但通常仅适用于富电子芳香烃，贫电子底物的反应活性较差。
亲电胺化试剂示例（图片来源：参考资料[4]）
还有一类反应涉及自由基胺化过程，即胺化来源通过自由基途径参与构建芳香C-N键。今天介绍的这项工作便归属于此，德国马克思·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）的Tobias Ritter教授使用[MsONH3]OTf作为胺化来源，六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，实现了各种不同结构芳香烃的高效C-H键胺化。不过，我们要着重强调的并不是这种胺化试剂，而是大家经常忽视的溶剂。若问HFIP发挥了何等作用，且看下文。
HFIP 用作溶剂，Fe催化芳香烃的C-H键自由基胺化（图片来源：参考资料[5]）
其实从上世纪60年代开始，人们便开始寻找可以产生氨自由基及其相关活性物种的含氮化合物，用于实现芳香烃的自由基胺化。意大利米兰理工大学（Politecnico di Milano）的Francesco Minisci教授团队以羟胺-O-磺酸（HSA）作为胺化来源，在亚铁盐（如FeSO4·7H2O）的作用下可产生铵自由基阳离子（NH3+·），随后对苯进行自由基加成。其中富电子的苯（如苯甲醚、甲苯）能以中等的收率得到胺化产物，而吸电子取代基修饰的苯无法有效参与反应。此外，体系中还伴随着过度胺化的产物出现。
HSA作为胺化试剂参与芳香烃C-H键胺化的反应机制（图片来源：参考资料[7]）
经历了半个世纪，这一反应体系的研究仍未止步。2016年，德国马克思·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授对上述方法进行了改进，使用[MsONH3]OTf作为胺化来源。这种质子化的胺化试剂可增强相应铵自由基阳离子的亲电活性，并避免过度胺化。2017年，北京大学的焦宁教授团队还进一步设计了新型的胺化试剂[O2NC6H4COONH3]OTf，反应结果相比早年Francesco Minisci教授的工作同样得到了明显的改善。改良的胺化试剂还可用于复杂结构分子的后期修饰，但仍旧无法回避贫电子芳香烃反应效果差的问题。
[MsONH3]OTf作为胺化试剂参与芳香烃的C-H键胺化（图片来源：参考资料[8]）
新型胺化试剂[O2NC6H4COONH3]OTf参与自由基胺化反应（图片来源：参考资料[9]）除此之外，人们还改变思路，结合光氧化还原催化或电化学体系，将芳香烃单电子氧化为相应的芳基自由基阳离子，再与亲核胺化试剂作用构建芳香C-N键。不过，遇到贫电子芳香烃，以上策略同样会失效。这种局限性可以利用反应过渡态的极性匹配原则来解释，即自由基亲电活性物种倾向于与具有亲核性的芳香体系反应，反之亦然。绝大多数情况下，铵自由基阳离子对芳香烃自由基加成的过渡态结构更接近产物，反应受极化效应的影响十分明显。前者的极化程度越高，底物的适用范围便愈加受限。现有的胺化试剂产生的铵自由基阳离子具有很强的亲电活性，因而与贫电子芳香烃的反应活性很差。不过，假使能找到一种氮自由基物种，对芳香烃自由基加成时大量放热，其过渡态的结构更接近反应物，此时反应受极化效应的影响便大大削弱，以上问题便可迎刃而解。
极化效应对反应活性的影响（图片来源：参考资料[10]）
Tobias Ritter教授认为，吡啶鎓盐1经单电子还原可得到相应的吡啶鎓自由基阳离子I，其未成对电子定域于sp2杂化轨道，因而比常规的的铵自由基阳离子活性更高，其键解离能（BDE）更强，对苯进行自由基加成后其正电荷又可离域于苯环体系，因而可释放更多的能量，由此便达到这一目的。于是，2019年，他们设计了光氧化还原催化剂Ru(bpy)3(PF6)2参与的自由基胺化反应，以1作为媒介与芳香化合物反应N-芳基吡啶鎓中间体20，20再在BuNH2、PrNH2等胺化来源的作用原位发生氨解，便可进一步得到相应的芳香胺。这种自由基胺化的方法对于贫电子芳香烃同样适用。
吡啶鎓盐1作为芳香烃C-H键胺化媒介的反应过渡态示意图（图片来源：参考资料[10]）
光氧化还原催化剂Ru(bpy)3(PF6)2参与自由基胺化反应的催化循环（图片来源：参考资料[10]）
吡啶鎓盐1作为媒介参与芳香烃C-H键胺化的底物适用范围（图片来源：参考资料[10]）
不过，该反应需要借助光氧化还原催化剂，并使用吡啶鎓盐1作为反应媒介，体系仍旧有些复杂。他们又提出了另一种解决方案，该方法仍旧使用上述提及的[MsONH3]OTf作为胺化试剂，只消将反应溶剂换作六氟异丙醇（HFIP），底物适用范围受限的问题便得到解决。HFIP作为近年来的一种热门溶剂在诸多反应中起到了重要的作用，原因在于其极性强、亲核性弱，并可作为强氢键供体与反应物分子发生微妙的作用，有时对于某种反应的活性及选择性都具有不可小觑的影响。对于本文介绍的自由基胺化反应，一分子HFIP可与[MsONH3]OTf中的抗衡阴离子OTf-产生氢键作用，破坏其分子内氢键及离子对相互作用；另一分子HFIP同时还会与MsONH3+的O产生氢键作用，由此大大提高MsONH3+的亲电活性。相应产生的铵自由基阳离子与反应中形成的芳基自由基阳离子中间体活性均随之增加，相得益彰，推动反应顺利进行。这些推断还得到了X射线晶体衍射分析与密度泛函理论（DFT）计算的支持。
Fe催化[MsONH3]OTf参与芳香烃C-H键胺化的反应机理及溶剂HFIP在反应中的作用（图片来源：参考资料[5]）作者还选择一系列不同结构的芳香烃来考察其底物适用性，此时贫电子芳香烃可以高效发生C-H键胺化（如苯甲腈、硝基苯）。当然，富电子芳香烃也能顺利参与反应。该反应具有良好的官能团兼容性，部分杂芳香烃同样可作为理想的底物。他们还演示了克量级规模的合成过程，并将这种方法用于复杂结构分子的后期修饰，均不负众望。
HFIP作为溶剂参与芳香烃C-H键胺化的底物适用范围（图片来源：参考资料[5]）
尽管目前[MsONH3]OTf尚未实现商品化，但合成方法十分简单，还可大规模制备。人们只需从N-Boc保护基修饰的羟胺出发，与MsCl缩合形成相应的甲磺酰酯，随后与TfOH混合便可制得。[MsONH3]OTf在室温下呈白色固体，并可稳定保存。
[MsONH3]OTf的合成方法（图片来源：参考资料[8]）
诚然，写这篇文章的目的不仅仅是为了介绍一种自由基胺化的方法。一种并不罕见的溶剂，便解决了半个世纪悬而未决的问题，由此可见，反应中的各个参数均可能对其产生至关重要的影响。大家在平日的研究工作中还需敬小慎微，说不定会有意外收获。
推荐阅读
[1] 公斤级借氢工艺：脂肪族C-N键偶联是这样炼成的
[2] 暌违多年，水落石出：Chan-Lam胺化反应原来抑制缺少它
参考资料
[1] Nadine Kuhl et al., Beyond Directing Groups: Transition-Metal-Catalyzed C−H Activation of Simple Arenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10236.
[2] Top 200 Pharmaceuticals by Retail Sales in 2020, retrieved from https://njardarson.lab.arizona.edu/
[3] Hans-Ulrich Blaser et al., Selective Catalytic Hydrogenation of Functionalized Nitroarenes: An Update. ChemCatChem 2009, 1, 210.
[4] Christine Greck et al., Electrophilic Amination: New Synthetic Applications. Synlett 1997, 741.
[5] Erica M. D'Amato et al., Aromatic C−H amination in hexafluoroisopropanol. Chem. Sci. 2019, 10, 2424.
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[9] Jianzhong Liu et al., Fe-Catalyzed Amination of (Hetero)Arenes with a Redox-Active Aminating Reagent under Mild Conditions. Chem. Eur. J. 2017, 23, 563.
[10] Won Seok Ham et al., Divergent Late-Stage (Hetero)aryl C−H Amination by the Pyridinium Radical Cation. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 532.
