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一文了解进行性纤维化表型的ILD（PF-ILD）的疾病负担、疾病的诊断及预后预测。
2021年第31届欧洲呼吸学会（ERS）年会已于9月4日-8日以虚拟会议形式举行，作为全球最大的呼吸领域专家的盛会，今年的ERS大会包括 400 多场引人入胜的会议和 3,000多次摘要报告，涵盖呼吸医学和科学的整个领域。间质性肺疾病（ILD），尤其是纤维化性ILD已经成为全球呼吸医学关注的重点，尤其是在COVID-19大流行期间。本文整理了今年ERS大会中有关进行性纤维化表型的ILD（PF-ILD）的疾病负担、疾病的诊断及预后预测以及疾病管理的精彩内容与您共享。■ 巴西六个转诊中心的PF-ILD [摘要号PA2242]来自巴西的一项大型回顾性队列研究对500例ILD患者的PF-ILD发生率和疾病进展情况进行了评估。“进展”被定义为6-24个月内发生如下任一种情况：1.用力肺活量（FVC）下降≥10%的预测值（INBUILD，2019）（3）高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上纤维化改变程度增加（INBUILD，2019）结果发现，232例（46.4%）患者疾病发生“进展”，表现为以下一种或多种疾病特征：106例患者（21.2%）FVC下降≥10%；105例患者（21%）进行氧疗；71例患者（14.2%）发生急性加重；106例患者（21.2%）发生以下2-3种情况：HRCT上纤维化程度增加，呼吸困难恶化，FVC下降5%-9%；37例患者（7.4%）死亡。不同疾病类型的最终诊断率和疾病进展率见表1[1]。结论：该研究表明近一半的病例会出现PF-ILD。cHP是进展最多的纤维化性肺部疾病，而CTD则是进展最少的。■ 西班牙IPF急性加重的经济影响 [摘要号PA3757]特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）导致肺功能显著下降、死亡率升高和医疗资源及成本的使用增加。一项前瞻性、观察性、多中心的真实世界OASIS研究对西班牙28个中心的204例确诊IPF的患者随访12个月，旨在评估AE-IPF造成的经济负担。结果表明，与未发生AE-IPF的患者相比，发生≥1次 AE-IPF的患者医疗资源的利用率显著升高（如急诊需要、就诊次数、入院需要、住院次数，P值均<0.0001）；IPF相关年度总成本显著增加（31763欧元vs. 22978欧元，P=0.0399）；FVC%预计值大幅下降（FVC平均相对变化为-10.14% vs -2.21%）（图1）[2]；生活质量（QoL）大幅下降（所有问卷评分自基线的变化高3-5倍）。图1 急性加重对IPF相关年度总成本和FVC的影响结论：预防或避免AE-IPF对于减少医疗资源的使用、减缓FVC的下降、改善IPF患者QoL，最终降低IPF的经济成本至关重要。■ 如何定义非IPF的ILD的疾病进展 [摘要号OA2967]PF-ILD是一个相当新的概念，在临床试验中使用不同的定义。一项回顾性研究在120例肺纤维化程度>10%的非IPF的ILD患者中对INBUILD、RELIEF和uILD研究中的疾病进展的不同定义进行评估，比较PF-ILD 和非PF-ILD之间的无移植生存期（TFS，Transplant-free survival）差异。根据INBUILD、RELIEF和uILD研究的纳入标准，应用于本研究的疾病进展不同定义如下：
- INBUILD研究：24个月内，FVC相对下降≥10%，或存在以下两种情况: 5% ≤FVC相对下降<10%，症状恶化，肺纤维化程度增加。
- RELIEF研究：6-24个月内FVC年绝对下降≥5%。
- uILD研究：6个月内FVC绝对下降>5%或症状恶化。
结果表明，应用INBUILD或uILD研究的疾病进展定义，可观察到研究中进展的定义和TFS之间具有显著的相关性（P=0.013和P=0.007）（图2）[3]。图2 进展（使用INBUILD标准定义）与无移植生存之间的关系结论：与RELIEF相比，基于INBUILD/uILD研究的疾病进展是无移植生存期的更好预测指标，这可能是因为使用了“FVC下降”联合“症状恶化±HRCT显示纤维化程度增加”作为标准。这些标准对定义疾病进展可能存在较高的价值，但仍需国际公认的标准来定义进展表型ILD。■ 纤维化性ILD患者单核细胞计数与ILD进展之间的相关性 [摘要号OA2974]高单核细胞计数与IPF患者的疾病进展和死亡率相关，本研究旨在评估INBUILD研究中单核细胞计数与PF-ILD（而非IPF）患者预后之间的关系。基线时，单核细胞计数中位数为0.46 K/μL；Q3为0.60 K/μL，503例患者单核细胞计数≤Q3，154例患者单核细胞计数>Q3。结果显示，在安慰剂组中，基线时单核细胞计数>Q3相比≤Q3患者的死亡风险和ILD急性加重/死亡的风险显著增加，而ILD进展/死亡的风险仅轻微增加。在尼达尼布组，基线时单核细胞计数≤Q3与>Q3患者之间的预后风险存在数值上的差异，但并不显著（图3）[4]。结论：INBUILD研究的数据表明，单核细胞计数高与PF-ILD（而非IPF）患者的死亡风险和ILD急性加重/死亡的风险增加相关。■ 患者报告结局的评分较差是否能预测ILD的进展？[摘要号PA3748]呼吸困难和咳嗽会对纤维化性 ILD 患者的健康相关生活质量（HRQL）产生负面影响，本研究评估了INBUILD研究中基线时患者报告的结局（PROs）与纤维化性ILD进展（FVC绝对下降≥10%预计值）之间的关系，基线PROs通过K-BILD（King’s Brief Interstitial Lung Disease）问卷和L-PF（Living with Pulmonary Fibrosis）问卷进行评分。研究发现，在尼达尼布（n=332）和安慰剂（n=331）两个治疗组中，基线时更差的K-BILD总评分或L-PF症状呼吸困难评分与ILD进展或死亡风险增加相关（图4）[5]。■ IPF患者中MMP-7和预后的关系 [摘要号PA395]IPF是一种以胶原沉积和预后不良为特征的进展性肺部疾病。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）可降解细胞外基质成分，是被广泛研究的IPF的一种生物标志物。本研究通过系统评价和个体患者数据（IPD）荟萃分析共纳入12项MMP-7相关前瞻性研究，报告了来自9项研究的包括1664例患者的IPD，评估了MMP-7预测预后的潜力。主要终点是总体死亡率，次要终点是疾病进展（定义为12个月内FVC相对下降≥10%或死亡）。研究表明，基线MMP-7水平与死亡风险增加（校正HR 1.23，95% CI 1.03；1.48，I2=64.3%）和疾病进展（校正OR 1.27，95%CI 1.11；1.46，I2=5.9%）相关（图5）[6]。结论：MMP-7可以预测IPF的重要临床结局，在诊断时可以考虑作为一种预后工具，尤其是在无法进行肺功能检查时。■ IPF患者FVC与死亡率或生存率的关系 [摘要号PA3753]一项系统性文献综述通过检索Embase和Medline数据库，纳入了2009年-2020年12月1日期间发表的88篇文献（55篇期刊文章；39篇摘要），回顾了真实世界中FVC对IPF患者死亡率和生存率的影响。结果显示：75%的研究中基线FVC与死亡率显著相关，67%的研究中基线FVC与生存率显著相关。85%的研究中FVC%预计值与死亡率显著相关，100%的研究中FVC%预计值与生存率显著相关。82%的研究中FVC自基线的下降与死亡率增加或生存率降低显著相关。在评估不同FVC临界值的7项研究中，与FVC%预计值>80%相比，基线时FVC%预计值<80%通常与更高的死亡率相关[7]。本研究表明，在真实世界中，IPF患者较低的基线FVC、FVC%预计值和FVC随时间的下降始终与死亡率增加和生存率降低相关，尽管FVC临界值在不同的研究中有所不同。■ 诊断系统性硬化病相关ILD的复合血清生物标志物指数 [摘要号LBA-OA2976]系统性硬化病相关ILD（SSc-ILD）是系统性硬化病（SSc）发病率和死亡率的主要原因，然而对于识别SSc-ILD和风险分级的精确措施知之甚少。一项来自两个国家的多中心，观察性纵向队列研究对640名受试者（259例SSc-ILD患者、179例无ILD的SSc对照组、172例IPF对照组和30名健康对照组）的28种生物标志物进行了分析，旨在研究可用于SSc-ILD诊断的复合血清生物标志物的组合，评估其与肺功能、生活质量和无移植生存期（TFS）的相关性。结果发现，由SP-D、Ca15-3和ICAM-1组成的复合生物标志物指数与SSc-ILD诊断密切相关（指数=3：汇总aOR：12.72，P<0.001)（表2）[8]。较高的生物标志物指数与更差的基线疾病严重程度 [校正的FVC%和肺一氧化碳弥散量（DLco）%的绝对变化均P<0.001]和TFS（指数=3：汇总aHR：2.27，P=0.043）相关。
结论：由SP-D、Ca15-3、ICAM-1组成的复合血清生物标志物指数可改善基线时SSc-ILD的识别和严重程度评估。
■ 使用匹配的IPF数据估计PF-ILD的长期生存率 [摘要号OA4238]在INBUILD研究中，除IPF外的PF-ILD患者的生存数据因试验持续时间短而受限（1年生存率：95%）。由于IPF的病程与PF-ILD相似，来自长期IPF研究的数据可能适用于预测PF-ILD的长期生存。本研究将INBUILD研究与TOMORROW、INPULSIS 1/2和长期扩展试验INPULSIS-ON研究的长期IPF数据进行倾向评分匹配，改进了INBUILD研究中PF-ILD患者的长期生存模型。结果发现，在贝叶斯分析中，Log-logistic、Gamma和Weibull生存分布最适合匹配的IPF数据，并对PF-ILD患者产生一致的生存估计（表3，图6）[9]。本研究为使用尼达尼布或安慰剂治疗的IPF以外的PF-ILD患者提供了可靠的5年生存估计。 表3 基于贝叶斯生存模型的PF-ILD的总生存率估计图6 Log-logistic、Gamma和Weibull分布是最适合的生存模型■ PF-ILD患者持续使用尼达尼布治疗：INBUILD-ON研究的中期分析 [摘要号PA2538]INBUILD研究结束时继续治疗的患者被纳入开放标签扩展试验INBUILD-ON（NCT03820726），旨在评估尼达尼布长期治疗纤维化性ILD患者的FVC下降率和安全性。在INBUILD研究中接受尼达尼布治疗的患者在INBUILD-ON中继续接受尼达尼布治疗。在INBUILD研究中使用安慰剂的患者在INBUILD-ON研究中开始使用尼达尼布治疗（图7）。共纳入434例患者,中位治疗时间为15.4个月。在INBUILD研究和INBUILD-ON研究期间，接受尼达尼布治疗的患者FVC下降率相似（图8）。腹泻是最常见的不良事件。继续使用尼达尼布（n=212）和开始使用尼达尼布（n=222）的患者中，分别有9.0%和19.8%的患者因不良事件而停药[10]。图8 随着时间的推移，FVC（mL）相对于基线的绝对变化结论：INBUILD-ON研究中，接受尼达尼布治疗的患者FVC下降率、不良事件情况与INBUILD中报告的一致，支持其在纤维化性ILD患者中持续使用的有效性和可管理安全性。今年的ERS大会让我们看到，在ILD中，包括IPF在内的PF-ILD表型发生在近一半的纤维化性ILD中，定义和预测ILD进展成为研究的热点。PF-ILD患者长期使用尼达尼布的5年生存率高，以腹泻为主的安全性可管理，停药率低。[1]P.Cavalcante Neto,et al. Presented at ERS 2021 .Abstract number : PA2242.[2] A. Ramon, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: PA3757.[3] J. Oh, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: OA2967.[4] M. Kreuter, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: OA2974.[5] M. Wijsenbeek, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: PA3748.[6] F. Khan, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: PA395.[7] M. Norestani, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: PA3755.[8] A. Jee, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: OA2976.[9] T. Maher, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: OA4238.[10] W. Wuyts, et al. Presented at ERS 2021. Abstract number: PA2538.此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
