【中国声音】少突胶质细胞瘤的临床特征和总体生存预后列线图：基于SEER数据库分析

作者：曹亮（第一作者），荣萍，朱冠南，许爱刚，陈思（通讯作者）

作者单位：南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院

[REF:Cao L, Rong P, Zhu G, Xu A, Chen S. Clinical Characteristics and Overall Survival Prognostic Nomogram for Oligodendroglioma: A Surveillance, Epidemiology, and End Results Population-Based Analysis. World Neurosurg. 2021 Jul;151:e810-e820. doi: 10.1016/j.wneu.2021.04.122. Epub 2021 May 5.] PMID: 33964496

摘 要

少突胶质细胞瘤是一种罕见的原发性恶性脑肿瘤，其临床预后差异很大。然而，很少有研究评估影响少突胶质细胞瘤患者预后的因素。

目的：本研究的目的是从监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中调查所有少突胶质细胞瘤患者的人口统计学、预后和预后因素，并建立一个临床预后模型，用于预测少突胶质细胞瘤患者的生存时间。

方法：从SEER数据库选择1975年至2016年间确诊的病例。通过单变量和多变量分析，评估年龄、性别、种族、保险、诊断年份、婚姻状况、肿瘤位置、肿瘤大小、总结阶段、手术方法、放疗和化疗的使用对总生存率的影响。构建并验证了预测少突胶质细胞瘤5年和10年生存率的列线图。

结果：数据清理后，纳入4568例少突胶质细胞瘤患者。在最后一次随访时，II级和III级少突胶质细胞瘤的平均生存时间分别为74和39个月。在多变量分析中，放疗、年龄、肿瘤部位、总结阶段和手术均显示与两组患者的生存率独立相关。种族和放疗证明与II级少突胶质细胞瘤的生存率独立相关。性别和化疗与III级少突胶质细胞瘤的生存率独立相关。选择两个队列中的独立因素建立临床列线图。列线图的C指数为0.738（0.718-0.757）。5年和10年生存率的校准曲线显示，列线图预测与实际观察结果之间具有良好的一致性。

结论：本研究首次建立了预测少突胶质细胞瘤患者总体生存率的列线图。我们的研究可以帮助临床医生准确预测患者的预后并进行进一步的治疗。

引 言

少突胶质细胞瘤是一种罕见的原发性中枢神经系统肿瘤，起源于少突胶质前体细胞。少突胶质细胞瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的2%-5%，每年的发病率为百万分之一到百万分之二。少突胶质瘤是以异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变和1p/19q编码缺失为特征的弥漫性浸润性胶质瘤。少突胶质细胞瘤根据WHO组织学表型进一步分为低分化WHO II级少突胶质细胞瘤（缩写为O2）和WHO III级间变性少突胶质细胞瘤（缩写为O3）。

少突胶质细胞瘤的预后差异很大，确定预后因素仍然是神经外科亟待解决的课题。由于其罕见性，很少有科学文献评估少突胶质细胞瘤患者的预后因素，而单个机构往往缺乏所需的患者数量。根据2020年美国国家综合癌症网络指南，低级别或高级别胶质瘤的标准治疗方法是最大程度的安全切除，然后进行观察或辅助化疗/放疗。然而，没有足够的证据支持这一指南，最近关于这一主题的研究得出了不同的结论。因此，基于人群的预后研究和临床预后模型的建立对于预测生存时间将具有重要意义。

列线图是一种多变量可视化预测模型，可以包含影响预后的不同变量。最近，列线图已被广泛用于根据恶性肿瘤的各种重要和独立的预后因素来量化风险。然而，据我们所知，还没有发表的文献提出一个列线图来预测少突胶质细胞瘤患者的预后。因此，我们的研究旨在开发一个列线图，用于单独评估少突胶质细胞瘤患者的生存时间。

在这项研究中，从监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中回顾了4568例少突胶质细胞瘤患者的回顾性数据。分析其临床特征和独立预后因素，然后构建并验证预后诺模图。

方 法

数据库

SEER数据库是最大的公开癌症数据集，覆盖了美国18个地区约30%的总人口。我们用于该分析的确切数据是SEER 18 Regs Custom Data (with additional treatment fields), Nov 2018 Sub (1975-2016 varying), released April 2019, based on the November 2018 submission。

所有病例均通过SEER*Stat（8.3.8）收集，符合以下纳入标准：病理诊断为脑内少突胶质细胞瘤（ICD-O-3组织学代码9450）或间变性少突胶质细胞瘤（ICD-O-3组织学代码9451和9460）；第一恶性指标：是；位置记录ICD-O-3：大脑；预期的跟进类型：有效跟进。然后，收集人口学和临床特征。

手术记录编码如下：大体全切除（GTR；代码30或55）、次全切除（STR；代码20、21或40）和无手术（代码00）。辐射记录编码如下：无/未知，束辐射；化疗记录编码为无/未知，是。没有可用治疗信息的患者被排除在数据清理过程之外。流程图如图1所示。主要结果是总生存率（OS），定义为从诊断到因任何原因死亡的时间间隔。

由于这是一项回顾性数据库研究，并且没有使用任何患者可识别的信息，我们医院的审查委员认为无需知情同意。

图1. Flowchart of the selection of patients with oligodendroglioma.

统计分析

采用Kaplan-Meier模型和单变量Cox比例风险分析对OS进行比较。然后，将Kaplan-Meier生存曲线和单变量Cox比例风险分析中可能的预后变量纳入多变量Cox比例风险模型，以计算风险比。所有上述分析均使用SPSS 23版（美国IBM公司）进行。最后，基于多变量Cox比例风险分析的重要预后因素，使用R中的rms软件包（版本4.0.3）制定诺模图，以获得O2和O3患者5年和10年的预测生存概率。在p值<0.05时，研究结果具有统计学意义。

结 果

人口统计学、肿瘤特征和治疗

在数据清理后，我们确定了3139名O2患者和1429名O3患者。表1给出了O2和O3的人口统计学、肿瘤因素和治疗信息。所有这些患者都是在1998年至2016年间确诊的。诊断时，O2患者的平均年龄为42岁，O3患者的平均年龄为49岁。两组人群中白人和黑人的比例非常相似。在这两个队列中，男性的发病率略高于女性，54.8%的O3发生在男性，55.3%的O3发生在女性。O2和O3最常见的部位是额叶。在O2患者中，447（15.1%）未接受手术，1450（46.1%）接受STR，1215（38.7%）接受GTR。在O3患者中，128（8.9%）未接受手术，722（50.5%）接受STR，579（40.5%）接受GTR。共有1100（35.0%）O2和1012（70.8%）O3接受了束流辐射。共有946名（30.1%）O2患者和931名（65.1%）O3患者接受了化疗。在最后一次随访时，O2和O3患者的平均生存时间分别为74和39个月。

表1. Comparison of demographics, tumor factors, and treatment information in O2 and O3

总生存期与预后因素

Kaplan-Meier曲线表明，O2的总生存期高于O3（图2）。表2给出了OS的单变量和多变量Cox比例风险模型。单因素Cox回归分析显示年龄、性别、诊断年份、保险、婚姻状况、肿瘤部位、肿瘤大小、总结分期、手术、放疗和化疗是O2的统计学影响因素；年龄、种族、诊断年份、保险、婚姻状况、肿瘤部位、总结阶段、手术、放疗和化疗是O3的统计学影响因素。

图2. Kaplan-Meier curve showing the OS of O2 and O3. (P=0.000)

表2. Univariate and multivariate Cox proportional hazards analysis assessing risk of death in patients with O2 and O3

Kaplan-Meier曲线还表明手术（图3A、B）、放疗（图3C、D）和化疗（图3E、F）与O2和O3中总生存期相关。来自单变量Cox回归分析和Kaplan-Meier生存曲线的重要变量进一步纳入多变量Cox比例风险分析。在多变量分析中，放疗、年龄、肿瘤部位、总结阶段和手术均与O2和O3患者的总生存期独立相关。种族和放疗证明与O2总生存期有独立相关性。性别和化疗与O3患者的总生存期呈独立相关性。

图3. Kaplan-Meier curves comparing the influence of surgery (A, B), radiation (C, D), and chemotherapy (E, F) on OS in O2 and O3.

列线图

在O2或O3队列中，来自多Cox比例风险分析的独立预测因子用于创建预测少突胶质细胞瘤患者总生存期的列线图（图4a）。将每个预测因子的总分相加，即可得出每个患者相应的生存概率。C指数为0.738（95%可信区间为0.718-0.757）。5年和10年生存率的校准曲线显示列线图预测和实际观察结果之间的良好一致性（图4b，c）。

图4. Nomogram (a) and calibration curves for predicting 5-year (b) and 10-year (c) OS of oligodendroglioma.

讨 论

准确有效地预测预后对于个体化治疗和指南都至关重要。由于其罕见性，对少突胶质细胞瘤的研究一直具有挑战性，SEER为此类罕见疾病提供了机会。我们对4658例病例的研究是迄今为止文献中最大的一次少突胶质细胞瘤回顾性研究，也是第一次开发用于预测少突胶质细胞瘤患者总体生存率的列线图。

校准图用于以图形方式评估列线图的辨别能力。本研究中的列线图在内部验证中显示出良好的区分性。列线图包括7个独立的预后因素：诊断年龄、队列、肿瘤部位、总结阶段、手术、化疗、放疗、性别和种族。年轻、低度、额叶位置、局限性分期、GTR、化疗、女性和白人性别与总生存期的改善有关。

与之前的许多研究类似，在我们的研究中，诊断时的年龄被发现是少突胶质细胞瘤患者生存率的重要预测因素。一些研究发现肿瘤大小是O2中OS的重要预测因子。然而，在我们的研究中，肿瘤大小>5mm与O2或O3中总生存期的减少没有独立相关性。

手术被认为是少突胶质细胞瘤最关键的治疗方法。除了获取病理标本外，手术的目的是尽可能安全地切除肿瘤，并防止高等级转化。Kinslow报告手术与O2和O3的总生存期改善均相关，而STR则没有显著性。我们的研究也表明，少突胶质细胞瘤更彻底的切除可以改善预后。然而，Alattar报道，GTR与少突胶质细胞瘤患者生存率的提高无关。这些研究使用的SEER数据比我们研究中使用的数据旧，结果的差异可能是由于手术技术和术后管理的进步。

2020年NCCN指南取消了40岁以下低级别胶质瘤患者的术后放疗，并接受了全球技术法规。然而，Franceschi发现放疗加或不加化疗，但不单用替莫唑胺，可以延长O2的无进展生存期。对于O3，Rustoven报告辅助放疗无生存优势。我们的研究表明，无论是O2还是O3，在放射治疗后，总生存期都没有明显的改善。

O3对化疗特别敏感。RTOG 9402和EORTC 26951的结果表明，原卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱加放疗可能是1p/19q编码的间变性少突胶质瘤患者的一种特别有效的治疗方法。放疗前后早期PCV化疗似乎可以改善O3患者的OS。一项3期临床研究表明，替莫唑胺辅助化疗与新诊断的非编码不全间变性胶质瘤患者的显著生存获益相关（HR 0.91，0.76-1.09）。虽然贝伐单抗（BEV）经常用于复发性II级和III级胶质瘤，但没有1p/19q编码删除，TAVAREC试验（NCT01164189）表明，在替莫唑胺中添加贝伐单抗不会改善总生存期。我们的研究发现，在O3患者中，化疗可能是一个独立的有利预后因素（HR0.71,0.60-0.84）。在低级别胶质瘤患者中，有报道放疗后PCV化疗与更长的总生存期相关。然而，我们的研究显示O2化疗没有任何益处（HR1.12，0.97-1.29）。

这项研究有一定局限性。首先，少突胶质细胞瘤越来越多地由遗传异常来定义，2016年发布的最新指南表明，IDH突变和1p/19q编码缺失都是诊断少突胶质细胞瘤所必需的。本研究中的许多少突胶质细胞瘤诊断完全是根据组织学表型做出的，根据目前的标准可能不再被视为少突胶质细胞瘤。其次，许多研究已经确定1p/19q编码缺失和IDH突变的存在是OS强有力的有利预后标志物。然而，目前的SEER数据库中没有遗传生物标志物信息。第三，SEER不包括许多关键的临床变量，如辐射剂量和化疗信息。最后，目前的列线图需要使用其他独立患者组进行验证。

结 论

本研究是对少突胶质细胞瘤的人口统计学、预后和预后因素进行的最大规模的回顾性分析。本研究建立的列线图客观、准确地预测了少突胶质细胞瘤的预后。我们还需要更多的研究来验证我们的结论。

第一作者简介

曹亮 主治医师

泰康仙林鼓楼医院

• 硕士研究生，主治医师。

• 第一作者发表SCI 2篇。

通讯作者简介

陈思 主治医师

泰康仙林鼓楼医院

• 硕士研究生，主治医师。

• 第一作者发表SCI 1篇，通讯作者2篇。