成人脓毒症调查/启示 50 年——路漫漫其修远兮

成人脓毒症调查/启示 50 年——路漫漫其修远兮

中国石油中心医院EICU

翻译：边毓尧，高菲，周凌峰，赵雅静，王恒

校队：边毓尧

重症行者翻译组

这些年来

在过去的50年中，人们对脓毒症的基础、各种表现和最佳治疗方法的认识不断加深。接下来的50年时间从肺动脉导管（PAC）开始，到2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行结束（图1）。

1970年-1974年：引进了用于床边测量心输出量和心内压的PAC导管，并应用于描述感染性休克的血流动力学特征。ICU中心静脉导管感染的发生率和临床影响已得到确认。通过使用鲎试验确定革兰氏阴性菌血症、内毒素血症和脓毒症表现之间的联系。

1975年-1979年：在ICU推广了间接量热法和氮平衡法，以研究脓毒症和全肠外营养的代谢反应。出现了脓毒症的动物模型。

1980-1984年：感染性休克患者出现了严重但可逆的心肌抑制。外毒素是导致中毒性休克综合征的原因之一，与卫生棉条使用和金黄色葡萄球菌有关。

1985-1989年：大剂量甲基强的松龙未能降低严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率。“脓毒症综合征”一词是用来表示感染引起的器官功能障碍。危重病多发性神经病被确认。

1990-1994 年：共识会议发布了脓毒症的第一个定义。抗介质疗法在脓毒症动物模型中显示出前景，一项抗内毒素疗法研究发现该疗法有效。一氧化氮被命名为“年度分子”，因为其在脓毒症病理生理学中的作用不断得到阐明。

1995年-1999年：序贯器官衰竭评估（SOFA）评分和多器官功能障碍评分成为量化脓毒症中器官功能障碍严重程度的评分表。创新性脓毒症疗法的大型临床试验没有成功。

2000年-2004：一项单中心研究表明，早期目标导向治疗（EGDT）可改善脓毒症诱导的组织灌注不足的预后。关于严重脓毒症和脓毒性休克管理的拯救脓毒症运动（SSC）指南已发表。报道称重组人活化蛋白C（rhAPC）可降低严重脓毒症的死亡率。氢化可的松和氟氢可的松替代疗法被发现可降低伴有相对肾上腺功能不全的感染性休克患者的死亡率和血管升压药的使用时间。介绍了第一批用于早期发现和治疗严重脓毒症的SSC脓毒症Bundle疗法。

2005 年- 2009 年：对感染性休克患者给予适当抗生素的时间每延迟一小时都与死亡率增加有关。第二项对不太严重的脓毒性休克患者进行应激剂量皮质类固醇的随机试验未能验证与替代疗法相关的死亡率降低。

2010-2014：EGDT 与常规治疗在早期感染性休克中的两项大型随机试验显示结果没有差异。一项在脓毒性休克患者中使用 rhAPC 的后续试验未能降低 28 天或 90 天的死亡率。

2015年至2020年，第三次共识会议公布了脓毒症和脓毒症休克的修订定义，并建议取消“严重脓毒症”一词。两项大型多中心随机临床试验支持应激剂量类固醇对持续需要中至高剂量血管升压药的感染性休克患者的益处。17500名患者参加的PI计划 （SSC国际表现改善计划）证明了脓毒症Bundle疗法的依从性与死亡率之间的关联。世界卫生组织（WHO）的一项决议承认脓毒症是全球卫生优先事项。COVID-19大流行成为ICU护理的最高优先事项。

流行病学和社会影响

脓毒症仍然是一个主要的公共卫生威胁。它是美国医疗保险受益人中最昂贵的健康状况，也是ICU的主要死亡原因。脓毒症给国家和个人带来了全球性的负担。在许多已发表的报告中，对脓毒症患病率的估计差异很大，最近报告为每10万人年535例，并且呈上升趋势。一项使用新型电子健康记录（EHR）的美国研究脓毒症的监测标准报告了5年内与脓毒症相关的住院发病率为6%。尽管享受医疗保险的老龄化人口增长速度是整个国家的 4.5 倍以上，但该研究并未发现脓毒症症的患病率增加，而且与几乎所有其他研究相比该研究也没有证明脓毒症导致的死亡率降。在美国和世界范围内，准确确定脓毒症的患病率（和死亡率）的主要挑战是用于量化脓毒症患者分母的各种方法。文献中至少使用了六个脓毒症的现行标准来识别患者。跟踪减少全球脓毒症负担的进展将需要一致的发病率和死亡率报告，该领域尚未确定一个经验证的结论以及广泛接受的准确识别脓毒症的方法。与EHR的研究数据相比，脓毒症的患病率是否应从基于声称的集中数据管理中得出存在重大争议。最近公布的数据表明，在有此类记录的国家，使用EHR标准可能可以识别脓毒症患者，但解释上仍存在挑战。

分子生物学和病理生理学

90 年代初出现的传统思想认为，脓毒症引起的器官功能障碍是由毒素产生的促炎症反应驱动的，例如TNF、IL-6、IL-1、IL-8。（如下所述随后添加了一个相互交织的促凝血反应）。该理论的预测逻辑延伸是，直接干预阻止被认为导致这种器官功能障碍的毒素和介质将导致发病率降低和生存率提高，但是这些预测的结果没有发生。在当代文献中，经常描述在脓毒症中可能观察到的非常高水平的促炎细胞因子状态，即所谓的细胞因子风暴。这一发现的临床意义尚不清楚。最适合细胞因子风暴特征的两种情况是噬血细胞综合征、噬血细胞淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征。还应该注意的是，大手术可能会产生与脓毒症相似的细胞因子反应。

许多研究人员一直致力于下调最初的促炎症阶段，但没有成功。虽然包括早期抗生素在内的改进临床管理措施已导致大多数患者在疾病早期存活，但晚期死亡率仍然很高。大多数在医院死亡的脓毒症患者一般在发病5天后死亡，并且经常发现继发感染。这些观察结果导致了一个假设，即促炎和抗炎细胞因子的持续存在（无法实现体内平衡）导致免疫抑制。

近年来，描述脓毒症病理生理学的主流观念得到了更新。首先，宿主对感染的失调反应不再被描述为仅仅是促炎症反应。现在已知伴随炎症阶段的是抗炎反应，其出现时间、持续时间和强度与促炎症反应一样可变。有趣的是，Bone于1996年首次描述了这种“抗炎反应”， Bone 是 1991 年召开并于 1992 年发表的关于败血症定义的第一次共识会议的主席，这个观点沉寂了十多年。最近，人们重新对抗炎反应产生了兴趣，认为它可能会导致不良结果，并成为潜在的治疗靶点。促炎因子和抗炎因子（分别通过先天性和适应性免疫反应介导）的结合，以及患者特异性变量，如遗传和健康状况，可导致不同脓毒症患者在任何阶段产生异质性免疫反应。宿主的免疫反应似乎在不断进化。此外，抗炎反应不一定在促炎反应后发生，可能同时出现。对感染反应的病理生理学的进一步理解导致了对新治疗药物的探索。在大型多中心试验未能找到能够抑制促炎反应的“一刀切”免疫调节剂后，研究人员现在正在检查在免疫抑制阶段刺激患者免疫系统的药物。已经确定了几个预示这一阶段疾病的生物标记物。免疫检查点抑制剂，如程序性细胞死亡1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1），作为细胞周期调节器发挥作用，是T细胞发育的自然组成部分。PD-1/PD-L1诱导T细胞的细胞周期阻滞、增殖抑制和细胞因子释放减少。脓毒症患者单核细胞PD-L1表达与死亡率相关。研究已经确定了其他免疫抑制标志物之间的关联，如淋巴细胞减少、IL-7升高、干扰素-γ和死亡率之间的关系。

脓毒症病理生理学的另一个重要方面是凝血血失调以及促炎和促凝途径之间的相互作用。这种相互作用的关键是从被破坏的内皮（除了单核细胞和多形核细胞）释放组织因子。

现在人们也认识到，脓毒症的失调具有相当的复杂性，而这一点最初并未得到重视。这包括炎症的神经控制失调、体温调节和觉醒、线粒体功能障碍和糖酵解的改变。在很大比例的患者中，神经内分泌反应的预示是初期皮质醇和血管加压素升高，随后在很大比例的患者中两者又相对不足。这种模式需要考虑脓毒症病理生物学的理解和指导治疗决策。

无论脓毒症中器官功能障碍背后的实际驱动力如何，到目前为止，我们的理解取决于存在和增加的介质的关联性。目前缺乏针对细胞因子反应的具体干预措施，这些干预措施显示出支持因果关系结果的改善。最近对脓毒症表型的鉴定表明，脓毒症的病理生理学并不一致，免疫、心血管、内分泌甚至微生物组学特征的变化可能会影响疾病的进程和对治疗的反应。脓毒症表型的鉴定可能对脓毒症未来临床试验的设计具有重要意义。

脓毒症可由细菌、真菌或病毒感染引发。重症和危重症 COVID-19 患者符合既定的脓毒症临床标准，并且 COVID-19 的器官功能障碍似乎与其他病原体引起的脓毒症引起的器官功能障碍相同。正如预期的那样，一些严重的 COVID-19 患者患有多器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征、分布性休克、急性肾损伤、凝血异常、脑和胃肠道功能障碍，代表了脓毒症引起的病理生理学范畴。因此，正如预期的那样，重症 COVID-19 患者的临床表现与其他病原体引起的脓毒症无法区分。公众、许多医护人员、研究人员和政策制定者并未广泛将 COVID-19 视为病毒性脓毒症，这反映了对脓毒症诊断的了解程度有多差。COVID-19 患者肺功能障碍占主导地位，并且不清楚是否在任何个体患者中这种肺功能障碍是由病毒直接损伤引起的、还是对对感染的不同步免疫反应引起的，甚或两者的某种组合引起的，这进一步混淆了这个问题。

脓毒症定义

1989年，Bone等人引入了“脓毒症”的概念，其特征为感染、体温过低或体温过高、心动过速、呼吸急促和低灌注引起的终末器官功能障碍。对脓毒症定义标准的共识，最开始发表于1992年和2003年(1991年和2001年举行的会议)，并将“脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克”确定为疾病谱的关键分层。“脓毒症”最初被定义为存在疑似或证实感染的、符合全身炎症反应综合征(SIRS) 四项标准中的至少两项(呼吸急促、心动过速、体温过高或过低、白细胞增多或白细胞减少)。“严重脓毒症”指符合脓毒症标准，并且出现器官功能障碍的患者。“脓毒症休克'被定义为急性循环衰竭，其特征是在其他原因无法解释的充分液体复苏后持续动脉低血压。经典Venn图来自1991年的共识会议(图2)。

2001年修订了共识，增加了1991年定义脓毒症的全身表现，并提醒临床医生将脓毒症视为一种诊断。此次更新增加了临床症状、实验室异常和体格检查结果作为可能的脓毒症标志物。特意使用“一些”一词，而不是确定脓毒症诊断所需的特定数量的发现，以表彰临床医生的诊断专业知识，以检测与疾病相关的多变且细微的变化。曾考虑为研究注册目的引入简明检查表，但为利于临床医生判断以确定 2001 年共识定义指定的更新参数而推迟了。这种判断尊重实际临床情况的同时，限制了定义的标准化。除了器官功能障碍或组织灌注不足之外，脓毒症的大多数临床试验继续使用SIRS标准作为研究招募的基础。

2014年，美国重症医学会(SCCM)欧洲重症医学协会召集了一个脓毒症专家小组，重新定义了脓毒症。这些专家的调查结果和结论以及描述数据定义于2016年发布。该委员会的目的是完善定义和制定临床标准，以预测不良结局，包括ICU住院时间延长和死亡。众所周知，“SEPSIS-3”的定义有显著的变化。脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍；急性感染后序贯性器官功能衰竭(SOFA)评分>2分被定义为器官功能障碍。重要的是，建议将脓毒症进展的三个阶段改为感染、脓毒症和脓毒性休克，从而去除“严重脓毒症'一词。有炎症反应的体征和症状，没有器官功能障碍的简单感染，以前定义为脓毒症，被改为“感染”。“脓毒症”被重新定义为有器官功能障碍证据的感染，基于多个大型数据库的回归分析，“脓毒症休克”将被定义为感染、低血压(MAP<65mmHg或SBP<90mmHg)、血管加压药依赖和乳酸值大于2mmol的患者。这些变化的部分原因是从业者通常使用“脓毒症”一词来指病情恶化的感染和器官功能障碍患者，这些患者在常规引用“脓毒症”和“严重脓毒症”时会导致认知失调。

将2001年共识会议的临床标准纳入预测模型后，在多个大型EHR数据库中进行了测试，得出了一个新的结论，快速SOFA(qSOFA) 可以预测已知或疑似感染而使用抗生素的患者的ICU滞留时间和死亡率。qSOFA评分为意识改变(格拉斯哥昏迷评分<15)、收缩压小于或等于100mm Hg，呼吸频率大于或等于22/min。qSOFA≥2分与住院死亡率的显著增加有关。对于接受ICU治疗的患者，传统的 SOFA评分比qSOFA更能预测ICU的住院时间和死亡率。据报道，感染引起的器官功能障碍的两个标准之间有92%的重叠，即Sepsis-2“严重脓毒症”和 Sepsis-3“脓毒症'具有相似死亡率的。然而，在同一项研究中，与脓毒症休克的Sepsis-2标准相比，Sepsis-3标准与死亡率增加相关。后者死亡率差异可能反映了在Sepsis-3标准中加入了乳酸升高。另一项研究发现，当患者同时满足脓毒症的两个标准时，与单独使用任一组标准相比，死亡风险增加，这表明在同一模型中同时包含SIRS标准和SOFA标准可以提高对死亡率的区分Sepsis。尽管文献并不统一，但我们认为，绝大多数证据支持基于 Sepsis-2和基于Sepsis-3的脓毒症标准代表了不同的患者群体。

尽管得到了30个国际重症监护协会的支持，但提议的Sepsis-3定义在发表后引起了相当大的争议。Sepsis-3的优势包括使临床医生倾向于使用术语“脓毒症”来指代器官衰竭恶化的患者、采用数据驱动的评分来预测临床恶化以及建立基于证据的脓毒性休克定义死亡率较高的脓毒症患者。Sepsis-3定义的一个缺点包括与国际疾病分类第10次修订版代码不兼容，后者仅识别Sepsis-2术语，尤其是在美国产生了索赔支付问题。Sepsis-3标准也使医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)SEP-1倡议正在进行的脓毒症复杂化。这些程序使用1991/2001定义(标准)来识别脓毒症。最后，在发展中国家，qSOFA评分大于或等于2对于预测疑似感染患者的死亡敏感性较低。

早期脓毒症诊断

自1984年第一个关于在感染性休克中使用大剂量类固醇的大型随机多中心临床试验发表以来，感染引起的器官功能障碍的鉴定基本仍然在临床试验登记标准有效性中有作用。然而，21世纪后，人们越来越意识到脓毒症对社会健康的巨大影响，并且出了出版物用来提倡早期诊断和促进治疗脓毒症更好的结果。为了解决这些问题，开发了手动和电子筛查工具来及时识别急诊科( ED)和医院住院病房中感染引起的器官功能障碍的患者。已经研究了使用SIRS标准、qSOFA、国家早期预警评分、修改后的预警评分以及最近的机器学习的筛选工具，提醒临床医生存在感染引起的器官功能障碍。SIRS标准通常被认为过于敏感，而qSOFA被认为不够敏感。

20世纪80年代末，从识别肿瘤坏死因子α、IL-1和IL-6等细胞因子/趋化因子生物标记物开始，宿主对微生物毒素的炎症反应得到了更好的理解。到2010年，已有近180种与脓毒症相关的生物标志物被筛选出来。研究者最初希望能有一个单独的生物标志物(或一组)来诊断脓毒症或预测脓毒病不良结局，但对已知生物标志物的敏感性和特异性的担忧限制了它们在这方面的应用。

在20世纪80年代和90年代，急性期C-反应蛋白和降钙素原出现作为标志物，以协助识别患者的细菌感染。这些蛋白具有敏感性和特异性，可单独作为使用或不使用抗生素治疗可疑脓毒症患者的经验性决策工具。

图1    脓毒症关键事件时间线：1970年至2020年。ABMS=美国医学专科委员会，COVID-19：2019年冠状病毒病，CVC：中心静脉导管，EGDT：早期目标导向治疗，MODS：多器官功能障碍评分，PAC：肺动脉导管，RCT：随机对照试验，rhAPC：重组人活化蛋白C，SOFA：序贯器官衰竭评估，SSC：拯救脓毒症运动，TPN：全肠外营养，WHO：世界卫生组织。

乳酸、氧输送和氧消耗

1970年，Weil和Afifi（101）发表了一份关于142名休克（包括脓毒症）患者的报告，发现乳酸水平增加和死亡率增加之间的联系。由于PAC于1970年首次用于床边使用，并被整合到临床研究中，研究人员测量了氧输送、氧摄取和各种其他氧气衍生变量，作为休克严重程度的标志。临床医生使用这些变量来设置参数并确定治疗目标。研究将氧输送的增加与氧消耗的增加联系起来，即所谓的供氧量取决于耗氧量。术语'氧债'是为了描述这种依赖而创造的，这种依赖性经常与乳酸值的升高联系在一起。其他人提醒到心输出量是计算氧输送和氧耗的共同变量，可能完全解释了明显的相关性。调查人员确定了一个关键的氧输送节点，在之下氧耗减少，在之上氧耗保持恒定，即氧输送/氧消耗曲线的拐点。之后，少数单中心研究认为，将氧输送提高到超常值对脓毒性休克是有益的。

这些研究之后进行了两次大型多中心随机试验，没有证明超常氧输送的好处，一项研究发现与死亡率增加有关。1996年的一项观察性研究通过倾向评分对大型心脏数据库中的患者进行了比较，结果显示，PAC的使用与30天死亡率增加之间存在关联，加速了在过去十年中开始出现的对于PAC的担忧。在2000年至2005年期间，在公布的更多的随机对照试验中，未能在各ICU人群中显示PAC的好处之后，PAC的使用继续稳步下降，今天它很少用于脓毒性休克的评价和治疗，并更少的用于评估流量和心内压力。2001年，在PAC使用已经下降的时候，Rivers等人介绍了'EGDT'，这是一项具有里程碑意义的研究。在这个单中心研究中，急诊中患有严重脓毒症或感染性休克的患者，具有组织低灌注（收缩压 ≤ 90 mmHg 或乳酸≥ 4 mmol/L）的，采用包括植入中心静脉导管在内的方案化复苏方法显着提高了生存率。EGDT 通过增加氧输送，使CVP、MAP、和Scvo2达到正常值。EGDT试验与早期增加氧供失败试验之间的关键区别在于早期在急诊科中的处理，而不是在进入ICU后的后期研究。虽然反复的乳酸评估不是EGDT的一部分，但其他研究人员发现，较高的乳酸与不良结果有关，而乳酸清除的增加与结果改善有关。在脓毒性休克患者中，清除基线升高乳酸水平的10%与实现Scvo2正常化同等降低了住院死亡率。在脓毒症PI项目早期版本中，EGDT得到了 SSC 的认可，并最终得到了国家质量论坛 （NQF） 的认可。在 2014 年和 2015 年，三个大型随机对照试验将 EGDT（有CVP 和 Scvo2 治疗目标）与常规治疗（无 CVP、Scvo2、目标和无中心静脉导管）进行比较，表明常规治疗与 EGDT治疗效果无差别。CVP 和 Scvo2 的目标随后从 NQF 质量测量中删除，该指标将成为 CMS 认可的第一个美国国家脓毒症质量措施SEP-1。SEP-1 于 2015 年获得批准，强制要求报告医院层面对循证败血症治疗的依从性。SEP-1的一个要素包括评估患者的乳酸水平，如果乳酸水平升高大于或等于4 mmol/L，则需要在液体注射后重新评估组织灌注和血管内容量状态。脓毒性休克的乳酸升高的病理生理机制仍存在争议。对于组织而言，虽然最初被认为与氧利用率降低时的无氧糖酵解一样简单，但乳酸升高的病因现在被认为要复杂得多。可能的机制包括生成过多、清除/利用率降低、对肾上腺治疗的炎症反应以及无氧和有氧糖解；线粒体功能障碍以及内源性和外源性儿茶酚胺也可能导致乳酸升高。在氧气与营养充足的情况下，一些癌细胞使用效率较低的能量生产途径，通过乳酸盐发酵优先代谢葡萄糖，导致乳酸水平升高；最近，在激活的免疫细胞和怀疑脓毒血症中也观察到这种现象。这种快速糖酵解，与传统的由氧气驱动的有氧糖酵解相比，可以向组织系统更快的提供能量。无可争议的是，乳酸水平升高与死亡率明显相关，乳酸水平下降与改善预后明显相关。

脓毒症管理

在过去的几十年里，脓毒症和脓毒性休克管理中出现了许多激烈的争论。虽然有些问题已经研究得很好，但有些问题需要更多的研究。

脓毒症中最有趣的争论之一是及时使用抗生素。多项研究表明，在脓毒症和脓毒性休克患者中抗生素管理延迟导致死亡率增加。大多数采用Bundle疗法（证据来源于脓毒症疗法的分组）的质量改进举措都表明在管理抗生素方面，这些举措符合规范，大多数采用脓毒症捆绑疗法（基于证据的脓毒症治疗分组）的质量改进计划已证明高度遵守抗生素管理规范，而州、地区和国际计划已证实更高程度遵守抗生素建议可提高生存率。作为平衡考虑，由于质量措施要求对败血症或败血性休克患者尽早使用抗生素，已发表的数据并未确定抗生素耐药性或艰难梭菌感染率的增加。在这些项目实施期间，国家多重耐药细菌感染和艰难梭菌感染率实际上有所下降。

尽管有这些令人信服的数据，还有一些没有公开的证据表明遵守脓毒症质量改进计划（包括抗生素给药要求）会造成危害，发表的文章表达了对可能最终不会感染的急诊患者早期使用抗生素的担忧。当感染被排除时立即停止抗生素，我们同意这一点很重要（这是生理或实验确定）。

许多医院网络和项目负责人倡导强有力的抗生素管理计划，使没有感染的患者尽快停用抗生素。尽管关于滥用抗生素的危险性的评论作者旨在适当地解决可能的危害，但在早期治疗一直被证明可以降低败血症和败血性休克死亡率的情况下，鼓励延迟抗生素使用的评论令人担忧。脓毒症质量改善措施的管理人员对此表示关注，对这些措施的一些指证重新进行了修正。值得一提的是，当最终证明没有细菌感染时，对脓毒症（一种与高死亡率相关的疾病）使用抗生素的风险与对上呼吸道感染（死亡率风险最低的疾病，主要是病毒性疾病）大量使用抗生素相比相形见绌。SSC 2020 脓毒症和脓毒性休克诊断和管理指南推荐了一种新的两层方法，根据脓毒症的可能性和脓毒性休克的存在与否，在可能存在脓毒症的情况下做出有关经验性抗生素的决策。如果确诊为脓毒症或脓毒性休克，建议在 1 小时内使用抗生素。在没有休克的情况下，应对感染性诊断和非感染性诊断进行快速评估。如果感染仍然是可能的或可能的，在3小时内进行抗生素治疗，如果不太可能，则暂停抗生素并继续密切监测。这种策略的有效性仍未得到研究。在最初的液体复苏方面也存在着争议，从历史上看，这是脓毒症和脓毒性休克早期管理的基石推荐。2020年SSC指南和美国SEP-1质量管理建议，对于脓毒症引起的组织低灌注或脓毒性休克患者，在前3小时内至少静脉滴注30mL/kg的晶体液体。SSC 指南不建议在没有脓毒症诱发的低血压（如典型的低血压早期表现和/或乳酸≥4 mmol/L)的情况下，对脓毒症患者进行特定的晶体液体复苏。几项研究已经完成，其中包括 20 至 30 mL/kg 晶体液的初始复苏，并且已经证明，当两个研究组都包括约 30 mL/kg 的初始复苏时，方案化初始复苏可降低死亡率或表现出非劣效性。需要并正在进行进一步的研究（Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis [CLOVERS], NCT03434028）来确定脓毒症和脓毒性休克的低血压患者早期补液的最佳方法和用量。需要进一步的研究和正在进行中的试验(脓毒症早期复苏中的晶体或血管升压药[CLOVERS]  NCT 03434028)以确定在脓毒症和脓毒性休克导致的低血压患者中早期进行液体管理的最佳途径和数量。晶体已被推荐为复苏的第一液体，这是最广泛适用的。平衡晶体(乳酸林格氏液，醋酸林格，等离子体)与生理盐水在复苏过程中比较，可以改善的预后，包括降低死亡的联合终点、恶化的肾功能和开始肾替代治疗。

自从1963年第一个关于糖皮质激素治疗脓毒症的随机对照试验发表以来，已经有超过40个随机对照试验来进一步阐明是否以及何时对脓毒症患者应用糖皮质激素。文献中出现了两次大规模的试验，关于描述皮质类固醇的使用和脓毒症死亡率的数据互相矛盾，但两项研究都显示使用皮质类固醇，可以缩短重症监护病房住院的时间。尽管关于应用皮质类固醇会增加脓毒性休克的死亡率的争论仍在继续，大多数试验表明，与安慰剂相比，皮质类固醇应用会缩短休克的持续时间。2020年SSC指南建议每天静脉注射200mg皮质类固醇治疗在开始复苏后后至少4小时持续进行大于或等于0.25μg/kg/min的加压素治疗的成人脓毒性休克。

血管升压药是治疗休克的重要药物之一。血管加压素的选择分为第一线、第二线和第三线，这些年来已经变得越来越清晰。在20世纪70年代中期，去甲肾上腺素被视为一种强大的血管升压药，但在如何使用方面经验有限。当时去甲肾上腺素（商标是Levophed）经常被实习生称为“让他们死”，因为它不是一线选择（通常是多巴胺），当它最终被添加时，从预后的角度来看，患者通常已经命悬一线。随着使用的熟悉和更多研究的发表，去甲肾上腺素慢慢地与多巴胺一起成为感染性休克的首选，这是2004年和2008年SSC指南中推荐的。

2010年发表的一项大型随机临床研究表明，与多巴胺相比，去甲肾上腺素与更低的死亡率和更低的心律失常风险相关，因此，去甲肾上腺素现在是脓毒性休克的一线血管活性药物(2012、2016和2020年SSC指南)。如果去甲肾上腺素不能使MAP达到目标，低剂量血管加压素和肾上腺素是合理的二线药物。多巴胺和去氧肾上腺素不再被推荐用于经验性治疗，而是保留用于特定的感染性休克患者的窦性心动过缓（多巴胺）和严重的快速性心律失常或非常高的心脏指数/非常低的全身血管阻力情况（去氧肾上腺素）。血管紧张素II是一种内源性血管收缩剂，最近被批准用于治疗分布性休克，包括感染性休克。在一个在临床试验中，当纳入标准限制为低心排状态的患者时，它可以升高血压，似乎是安全的，这需要进一步的研究来阐明它作为抗利尿激素在脓毒症治疗中的作用。抗利尿激素起始的最佳时机尚不清楚;然而，血管加压治疗的早期启动可能导致更快的目标MAP的实现，从而促进组织灌注。早期应用血管加压药也可能减少输液量，这可以改善潜在的液体过负荷。

最初人们对成功阻断或中和脓毒症毒素和介导途径的潜力有极大的热情。两项“当时认为规模较大”的脓毒症创新治疗随机多中心临床试验最初作为阳性试验发表，这两项试验都对成功阻断脓毒症的促炎或促凝途径产生了热情，然而在这两种情况下的验证性试验都未能证实疗效。尽管超过50个大型国际随机对照试验研究了有希望的免疫调节剂，在动物模型中有明显的益处，但这些试验的结论都是阴性的(无论是初始试验还是验证试验)。表1显示了在临床试验中广泛失败的生物反应修饰剂。这些试验的失败可能与脓毒症和脓毒症休克患者的异质性、临床试验设计的缺陷、可能导致脓毒症的多种途径以及脓毒症病理生理学的复杂性有关。动物研究中有益结果与临床试验阴性结果的不一致可能是由于脓毒症脏器损害之前或动物模型不足(例如，在小鼠模型中，免疫记忆的缺失)对动物进行干预。克服这些这些挑战将促进向精准医疗的过渡，并使成功的靶向免疫调节疗法成为可能。

SSC成立于2002年，为临床医生提供脓毒症和脓毒性休克管理指南，以减少这种高死亡率疾病所带来的负担。在当前的2020年指南中，该指南已经发布了5个版本。SSC PI项目于2004年指南第一版出版后启动。PI项目以“脓毒症Bundle”为特色，与SSC指南一样，经过多次迭代，并从循证SSC指南中选择了一些干预措施。研究表明，脓毒症患者依从性的增加与生存率的提高相关。SSC指南建议医院有一个PI程序来筛查患者可能的潜在脓毒症。

2018年特别更新的 scc 准则描述了“1小时Bundle”。这个新的Bundle补液策略反映了迅速治疗脓毒症和脓毒性休克病人的紧迫性。“1小时”Bundle要求医护人员在诊断脓毒症后的第一个小时内，启动最重要的3小时和6小时治疗要素，但不一定要完成。需要进一步的研究来评估1小时Bundle实施的可行性和有效性。

无壁垒诊断和治疗

脓毒症的治疗贯穿整个过程ー从院前环境到急性期后管理。大多数脓毒症患者最初发病于急诊室 ，50% 接受过紧急医疗服务。在2000年代早期，到达急诊室的方式成为了一个有兴趣的研究领域，在2011-2015年，院前脓毒症的识别和治疗成为脓毒症管理的重点。

2005年，ssc 开始了第三阶段的工作(第一阶段是巴塞罗那宣言，承诺降低脓毒症死亡率，第二阶段是制定脓毒症指南)。第三阶段的重点是全球医院的PI，具体重点是ICU、急诊科和病房的管理质量。在这个早期工作中，大多数医院使用纸质图表来筛选脓毒症，并记录任何干预措施。护士被确定为第一线筛选可能是脓毒症的病人并启动早期支持治疗。

2010年，III期SSC PI计划的结果显示，在病房中出现严重脓毒症并随后入住ICU的患者死亡率(46.8%)高于从急诊科(27.6%)或因其他原因入院ICU并随后诊断为严重脓毒症的患者(41.3%)。这些发现促使2014年启动了 ssc 的第四阶段，这是一个PI倡议，严格侧重于识别和治疗入住内科和外科病房的脓毒症患者。参与者的工作假设是，第三阶段观察到的死亡率差异是由于延迟的脓毒症识别和治疗，促使第四阶段的口号“筛选每个病人，每班，每天”。

到2015年，医院已广泛采用 电子病历（EHR），大多数设施从手工筛查可能的脓毒症过渡到 EHR 为基础的筛查，并使用实时脓毒症警报。尽管电子健康记录代表了一个进步，它可完成更广泛的筛查范围，但这些工具的灵敏度和特异度仍然不够理想。

大多数关于脓毒症流行病学的出版物，无论是基于申报还是基于登记，都得出结论说，脓毒症导致的死亡率在美国和其他发达国家正在下降。一个单一的大型回顾性EHR基础分析得出结论，2009年至2014年间由于脓毒症导致的医院死亡率无明显变化。然而，同一组研究人员进行的另一项基于EHR的分析得出结论，2005年至2014年因感染性休克住院死亡率稳步下降。最近的一项研究表明，全球每年有2600万例脓毒症患者。鉴于近年来观察到的可能增加的存活率，了解对这些患者的护理方法是至关重要的。研究表明，多种因素决定了脓毒症恢复的可能性，而恢复在很大程度上取决于前脓毒症时期功能状态。急性后期护理在脓毒症相关入院后很常见，在严重脓毒症更常见。近20年前，“脓毒症后综合征”被描述为一种与死亡风险增加和生活质量下降相关的综合征。2010年，在一次专家共识会议上创造了“重症监护后综合症”一词，描述了存活者及其家人患重病后出现的新的或日益恶化的情况 。

到目前为止，没有足够的资源用于满足脓毒症患者的急性后管理需求。大约三分之一的脓毒症幸存者接受家庭护理，而其他人则被送往专业护理机构。数据显示脓毒症患者重新接受急性护理的风险很大。当采访时，出院的脓毒症患者报告生活质量下降。对于幸存者来说，最重要的是恢复“正常生活”，重新走路，恢复正常的认知功能。尽管如此，预测脓毒症患者康复的有效工具仍然不存在。目前正在研究如何在脓毒症幸存者中进行安全有效的出院管理，以改善脓毒症后急性护理过渡期的发病率( clinicaltrials.gov ，NCT03865602)。在2019年，prescott 等人确定了未来的研究需要从短期和长期两方面重点提高脓毒症存活率。进一步研究脓毒症存活率和改善病人预后的策略是必要的。COVID-19重症患者与其他脓毒症患者有类似的ICU后问题和康复要求。

2001 年，医学研究所 (IOM) 强烈建议医疗保健系统以患者为中心，并将患者的偏好和信念纳入决策（IOM，2001年出版）。2004-2005年间，一个重症监护工作组制定了以患者为中心的ICU患者和家属支持指南，并于2017年发布了更新版本。早期的推荐级别很弱也不是针对脓毒症的，这强调了在这一领域进行研究的必要性。

2015年，Gallop等人研究了严重脓毒症患者和护理者的经历，发现脓毒症的后遗症可能包括身体、认知、心理社会和其他持续症状。其他研究证实，脓毒症患者可能无法完全康复，导致许多患者出现短期和长期缺陷。照料者也会经历与管理患者需求和疾病总体情绪负担相关的持久心理社会影响。照料者和患者都缺乏对脓毒症作为一种健康状况的理解。

包括全球脓毒症联盟、英国信托基金会、拉丁美洲脓毒症研究所、脓毒症联盟和终结脓毒症（前身为Rory Staunton基金会）在内的倡导团体正在开展国家和国际努力，以提高公众对脓毒症的认识，提高护理质量。2017年，世卫组织通过了一项减少全球脓毒症负担的决议，指出全球对脓毒症的认识和拯救生命的承诺将改变脓毒症幸存者及其家人的境况。

2012 年发生的一件不幸事件导致州和国家对脓毒症管理的规定发生了重大变化。一名 12 岁的男孩罗里·斯丹顿 (Rory Staunton) 在操场上受伤并割破皮肤后因感染性休克死亡。随后，Rory的家人与政府官员会面，分享他们的故事，并宣传监管机构需要做更多的工作，以促进脓毒症护理的卓越性，尤其是对儿童。2013年，纽约州州长库莫（Cuomo）授权纽约医院采用循证方案管理脓毒症患者。“罗里规则”是在医院和临床社区的投入下制定的，旨在促进脓毒症的早期识别和循证治疗。

2014-2016年间，纽约州脓毒症治疗方案的使用增加，脓毒症死亡率下降。尽管有这些结果，人们仍然担心不灵活的协议可能会给患者带来不利后果。作为回应，研究人员将纽约州因脓毒症导致的死亡率与四个对照州（佛罗里达州、马里兰州、马萨诸塞州和新泽西州）进行了比较。与对照组相比，纽约的调整后死亡率显着降低。2018 年，新泽西州与纽约州和伊利诺伊州一道强制执行基于证据的脓毒症管理方案。

CMS于2015年采用了NQF认可的脓毒症措施作为医院的国家标准，称为“SEP-1”。该措施的基本原理引用了与降低脓毒症导致器官衰竭的可能性、死亡率、住院时间和医疗费用相关的证据。护理措施的具体内容包括初始和重复乳酸评估、获得血培养、服用广谱抗生素、液体复苏、使用血管升压药，以及容量状态和组织灌注的重新评估。医院被要求从2015年10月1日批准后开始报告SEP-1的表现，已发表的大量数据表明脓毒症指标合规的生存显著获益。

对SEP-1Bundle疗法的批评包括医疗机构担心，快速治疗的任务将迫使临床医生在没有足够支持数据的情况下快速做出治疗决定，并将剥夺一线临床医生做出个性化治疗决定的能力，特别是如果某一特定治疗的证据薄弱或缺乏。强制的脓毒症治疗方案在严重脓毒症的定义、风险调整的必要性以及抗生素治疗、液体给药和连续乳酸测量的潜在意外后果方面受到了一些批评。尽管脓毒症治疗方案的实施仍存在争议，但医院不遵守SEP-1并没有受到处罚。目前观察和临床试验数据支持快速治疗脓毒症。

脓毒症诊断和治疗的未来

“人们越来越多地致力于建立基本病理生理学的数学模型和技术，通过这些模型可以模拟并预测选定治疗的效果*”

＊WIL等（SCMCM的第一任主席），在美国医学会杂志1966发表的评论中，介绍了南加州大学医学院休克研究小组对数字计算机的研究的初步经验。

精确医学

30 年来，我们对脓毒症转化研究的创新疗法惨遭失败。这可能是由于不相关的动物模型和临床试验中招募的异质患者与干预的潜在有益效果不匹配（例如，当干预依赖于特定的特征来发挥其作用时生物标志物的特征未知）。这些因素也在我们每天使用目前接受的治疗方法治疗的异质性脓毒症患者中起作用。精准医学有时也称为 1-in-n 模型，将特定疗法针对具有可预测该疗法适当性特征的患者亚组 (n)，该组的特征可能由基因组学（基因序列变异）、转录组学（全基因组 RNA 表达或内型）以及蛋白质组学或代谢组学特征定义。他们也可能通过使用大型数据库和人工智能机器学习方法进行表型分析，其中大量患者接受生物信息学数据分析以识别不同的患者子集，每个子集都具有对比的表型特征。在一项使用大型脓毒症患者数据库的研究中，确定了多种表型。一种表型的器官功能障碍较少，实验室值很少异常，死亡率较低。另一种表型年龄较大，合并症较多。第三种有更高的体温，更多的炎症指标和较低的白蛋白。希望这些不同的表型可以与特定的治疗相匹配。无论采用何种方法来达到该决策点，精准医疗都会将正确的治疗策略与正确的患者群体相匹配。

精准治疗与规范化治疗

当无法进行精准治疗时，规范化治疗效果最佳。规范化治疗建议根据可能对整个患者群体最有利的治疗方法来进行治疗。当治疗者经验较少时，它特别有效。有经验的治疗者通常会根据经验调整规范化方案。随着时间的推移，我们开发出越来越多的精准治疗方案，精准治疗将慢慢取代方案化治疗。

人工智能

实时机器学习提示可能有助于诊断和治疗决策。所有临床医生都受到他们在实践中获得的有限经验的限制。机器学习具有使用人工智能从大量患者中学习的能力，可以使用数百万脓毒症患者和数十亿个数据点训练计算机程序而不会失去注意力。如上所示，机器学习可用于分析大型数据集并识别可能与治疗相匹配的表型，或者机器学习可以实时发生。机器学习的早期工作显示出早期诊断脓毒症和预测哪些感染患者的会进展至休克。一种形式的机器学习称为强化训练，可能适用于脓毒症的治疗决策。它被比作胸部游戏中的计算机，其中可以根据胸板的配置随时启动有限数量的移动（治疗）（在这种情况下，患者的当前数据集包括慢性病，新的器官功能障碍和当前的生物信息学数据）。计算机会看到随着时间的推移对患者进行的所有动作（干预），并将动作（干预）与结果相关联。好的结果是胜利，坏的结果是失败。随着时间的推移，看着成千上万的脓毒症患者，计算机得到加强，根据患者的特点，推荐与好的结果最匹配的干预措施。在这样一种情况下，这将具有巨大的潜力，即在做出决定时研究脓毒性休克（即血管升压药和液体的混合）如何实现灌注压。

血行感染的分子诊断

众所周知，早期识别脓毒症和早期干预对于改善脓毒症的结果至关重要。至于血行感染的分子诊断，在缩短样品制备时间和测试结果时间、单分子检测方法和测序方面取得了重大进展。从全血中直接识别病原体的能力对未来具有临床前景。近年来，用于诊断脓毒症的市售分子检测方法显着增加。这些方法都没有显示出完全取代血培养的诊断准确性水平（Riedel 和 Carroll）。先天免疫系统具有多种细胞类型，可表达多种模式识别受体 (PRR)，包括胞内和表面表达（Suresh 和 Mosser）。通过进一步了解先天免疫和 PRR 并允许识别特定表型，我们可能会成功操纵适应性免疫反应。

总之，当我们面对未来50年脓毒症的理解、创新和进步时，我们向过去50年的先驱们致敬，他们让我们取得了如此巨大的成就，让脓毒症患者的利益获得了如此巨大的进步。