反流性食管炎不好治？奥美拉唑做不到的，它做到了
反流性食管炎治疗，难以愈合
胃食管反流病（GERD）是一类由胃十二指肠内容物反流入食管引起的常见消化病 [1-2]。
临床上可分为反流性食管炎（RE）和非糜烂性反流病（NERD）[1]。其中 RE 可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血。
我国 2017 年一项全国 20 家三级医院的调查研究显示，在纳入的其中两家医院 56,746 例 GERD 患者中，RE 占 50.3%[4]。
国内外指南一致将 RE 治疗目标定义为缓解症状和促进黏膜愈合 [2-3]。
长期以来，临床医生大多更注重症状缓解，对黏膜愈合重视不足。
大量研究显示，黏膜愈合是 RE 达标治疗的关键。
半数以上的 RE 患者经治疗虽症状缓解，但并未达到黏膜愈合 [5]，
而黏膜愈合的 RE 患者，症状缓解率 >80%[6]。
更重要的，黏膜糜烂程度越重，发生溃疡、出血等并发症以及远期发生巴雷特食管甚至癌变的风险越高，对患者生活质量的影响也越严重 [7-9]。
当前 PPI 治疗的困境
食管黏膜损伤的根源是胃蛋白酶在酸性环境中被活化而侵蚀黏膜。pH>4 时胃蛋白酶的活性最小，对黏膜损伤作用很小或者无损伤。
HTR- Holding time ratio 是指抑酸的所占时间比例， RE 抑制酸治疗的标准是 24 h 胃内 pH＞4 的时间所占比例（HTR）≥ 75%[2]，且 HTR 与 RE 患者初始治疗愈合率及症状控制情况显著相关 [10]。但当前常用的抑酸药物质子泵抑制剂（PPI）未能满足 RE 治疗达标的需求。采用不同 PPI 治疗 8 周时 RE 患者的黏膜愈合率均不足 90% [11]。
我国 GRAND-CHINA 研究也显示，对于 LA-C/D 级的 RE，PPI 治疗 8 周的总缓解率仅为 20%[4]。PPI 目前疗效不能满足临床需求主要受限于其药理特性，具体表现在：在酸环境中不稳定；只能与活化 H+/K+-ATP 酶不可逆结合，起效慢；半衰期短，不同 PPI 的半衰期为 1.3~4.6 小时。
P-CAB 加速黏膜愈合，缩短疗程至四周
从数据中我们可以看到，PPI 即使治疗 8 周，黏膜愈合仍然不足，而全新机制的抑酸药物伏诺拉生的问世，为 RE 治疗提供了新选择。研究数据证明伏诺拉生在用药后第一天的 pH4 HTR 就可达到 84.2%，在第七天高达 93.8%[12]。
一项为期 8 周的随机、双盲、多中心研究纳入 401 例 RE 患者，随机分为伏诺拉生 20 mg 和兰索拉唑 30 mg 组。结果显示，伏诺拉生 4 周的黏膜愈合率为 96.6%，兰索拉唑 8 周愈合率为 95.5%。（图 1）[13]。
v图 1: 伏诺拉生& 兰索拉唑 4 周和 8 周黏膜愈合率
当前推荐的 PPI 治疗 RE 疗程为 8 周 [2-3]。基于伏诺拉生的药理学特征和循证证据，日本学者提出，伏诺拉生治疗 RE 的标准疗程为 4 周 [14]。伏诺拉生日本说明书也推荐，对于 RE 患者，伏诺拉生可采取 20 mg 每天一次，疗程 4 周 [15]。
伏诺拉生缩短治疗疗程至四周的药学基础
伏诺拉生属于钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），以 K+竞争性的方式与磷酸化 E2 型 H+/K+-ATP 酶以氢键和离子健结合，从而阻滞 K+与 H+交换，迅速抑制质子泵，达到抑酸效果。伏诺拉生具有多种药理学优势:
●无需酸激活；
●具有酸稳定性；
●同时抑制静息和激活状态 H+/K+-ATP 酶；
●分泌小管中浓度为血浆中的 1 亿倍；
●半衰期长达 9 小时；
这些药理学优势使伏诺拉生具有了首剂全效、持久抑酸，pH4 HTR 更高的特点 [16-17]。
临床试验证实了伏诺拉生首剂全效、强效持久抑酸的特征。
一项随机、开放标签、二阶段交叉研究纳入 20 名健康的日本成年男性志愿者，结果显示，服用伏诺拉生 20 mg 首剂与第 7 日的 24 h 胃内 pH 值曲线大部分重合，提示伏诺拉生首剂即可达全效 [18]。
RE 治疗面临着抑酸不充分、愈合率不满意的难题。伏诺拉生为解决这一临床难题提供了新选择，其首剂全效、持久抑酸的特点显著提升了黏膜愈合率，确保治疗达标，并可有效缩短疗程至 4 周，期待这一全新机制的抑酸药物造福于更多的 RE 患者。
参考文献
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4. GRAND CHINA 研究
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15. 伏诺拉生日文说明书
16. 侯源源, 甄宇红, 王宁宁, 等. 钾离子竞争性酸阻滞剂的研究进展 [J]. 中华消化杂志, 2011, 31(11):790-792.
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18. Sakurai Y , Mori Y , Okamoto H , et al. Acid‐inhibitory effects of vonoprazan 20 mg compared with esomeprazole 20 mg or rabeprazole 10 mg in healthy adult male subjects ‐ a randomised open‐label cross‐over study[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2015, 42(6):719-730.
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